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Surgical site infections in spinal surgery from risk factors to surgical outcomes /

  • Haddad, Sleiman,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Cirurgia
Durante la última década ha aumentado significativamente el volumen de cirugías de columna, además de la complejidad tanto médica como quirúrgica de los pacientes tratados. Esto ha dado lugar a un aumento de complicaciones asociadas. Los profesionales de la salud son ahora más conscientes del impacto de ciertas complicaciones prevenibles, especialmente la infección de la herida quirúrgica (IHQ), cosa que ha provocado un aumento de los esfuerzos para reducir su incidencia. Se han descrito factores de riesgo generales para las IHQ. No obstante, el rol del estado neurológico y del traumatismo no se han analizado específicamente. Además, el impacto de las IHQ en los resultados clínicos tras la cirugía de deformidad espinal del adulto (DEA) aún no está claro. El objetivo de esta tesis doctoral es revisar los factores de riesgo de la IHQ en la cirugía del raquis así como su impacto sobre el resultado final. Se centra principalmente en el diagnóstico (traumático vs. degenerativo) y el estado neurológico (Lesión medular LM o mielopatía MP) como predictores de la IHQ. También informa de las morbilidades y los costes asociados y evalúa los resultados quirúrgicos después de una IHQ. La National Inpatient Survey (NIS) y la base de datos del Thomas Jefferson University Hospital (TJUH) se usaron para analizar la infección en la cirugía cervical primaria. Mediante un análisis multivariante, se analizaron los posibles factores de riesgo incluyendo el trauma y la lesión neurológica. Luego se procedió a un análisis de costes. La base de datos del European Spine Study Group (ESSG) sirvió para evaluar su impacto sobre los resultados funcionales y clínicos en pacientes con fusión posterior para la DEA mediante la comparación de cohortes emparejadas. Un total de 1.247.281 (NIS) y 5.540 (TJUH) pacientes cumplieron los criterios de inclusión. La incidencia de la IHQ fue de 0.73% (NIS) y 1.75% (TJUH). Aumentó progresivamente desde 0,52% en pacientes sin MP hasta 1,97% en el grupo con LM traumática en la muestra del NIS y desde 0,88% a 5,54% en TJUH. Hubo diferencias significativas en las tasas de IHQ entre muestras. El estado neurológico (Odds Ratio [OR] 1,69, p .0001) y el trauma (OR 1.30, p=.0003) fueron asociados a IHQ en la muestra del NIS. En la muestra del TJUH, solo el trauma (OR 2.11, p=.03) era significativo cuando se tuvieron en cuenta las otras comorbilidades. Los costes de la infección variaron entre los grupos diagnósticos y alcanzaron $1 84060 en el grupo LM traumática. Los pacientes con IHQ utilizaron con más frecuencia las instituciones especializadas al alta. Se identificaron 444 pacientes con DEA tratados quirúrgicamente y con más de 2 años de seguimiento. 20 padecieron una IHQ aguda y fueron emparejados a 60 controles. No se observaron diferencias basales entre grupos tanto en variables radiológicas como calidad de vida. Los pacientes con IHQ tuvieron una estancia hospitalaria más prolongada y más complicaciones mecánicas. La infección se asoció a más complicaciones y revisiones no relacionadas. La corrección de la deformidad se mantuvo indiferentemente de la infección a lo largo del seguimiento. Hubo una muerte relacionada con IHQ. Los pacientes con IHQ presentaban peor calidad de vida al año y tenían menos probabilidades de experimentar mejoría. Sin embargo, no se registraron diferencias significativas a partir del año. Como conclusión, tanto el diagnóstico primario (trauma vs. degenerativo) como el estado neurológico (MP o LM) son predictores de la IHQ en cirugía cervical. La infección afecta significativamente el primer año después de la cirugía de la DEA, se asocia con más complicaciones, revisiones no relacionadas y peor calidad de vida. Sin embargo, su impacto negativo parece diluirse en el segundo año., Over the last decade there has been a significant increase in volume of spinal surgeries performed as well as in medical and surgical complexity of patients. This was accompanied by an increased overall morbidity and volume of complications. At the same time, health care professionals have become more aware of the impact of specific preventable complications such as surgical site infections (SSI) and huge efforts have been directed to reduce SSI incidence. Although the general risk factors for SSI have been discussed, the relationship of neurologic status and trauma to SSI has not been explicitly explored. In addition, the direct and indirect impact of deep SSI on surgical outcomes especially after adult spinal deformity (ASD) surgery is still unclear. The aim of this doctoral thesis is to review the risk factors for developing a SSI after spine surgery, as well as how SSI affects clinical outcome. It mainly focuses on diagnosis (Traumatic vs. Degenerative) and neurological status (Spinal Cord Injury SCI or Myelopathy MP) as predictors for SSI. It also reports the associated morbidities and costs of SSI and evaluates the surgical outcomes after SSI. The National Inpatient Survey (NIS) and the Thomas Jefferson University Hospital (TJUH) databases were probed to analyse infection in patients with primary cervical surgery. Using a multivariate analysis, all interplaying comorbidities and risk factors have been. A subsequent resource utilization analysis has been done. The European Spine Study Group (ESSG) prospective database was used to study the functional and clinical outcomes of SSI in patients with posterior fusion for Adult Spinal Deformity (ASD) through the comparison of matched cohorts. Readmissions, reoperations, deformity correction and fusion rates were also studied. A total of 1,247,281 and 5,540 patients met inclusion criteria in the NIS and TJUH databases respectively. SSI incidence was 0.73% (NIS) versus 1.75% (TJUH). It increased steadily from 0.52% in patients without MP to 1.97% in the traumatic SCI group in the NIS data and from 0.88% to 5.54% in the TJUH. Differences between diagnostic groups and cohorts reached statistical significance. SSI was predicted significantly by neurological status (odds ratio [OR] 1.69, p .0001) and trauma (OR 1.30, p=.0003) in the NIS data. Other significant predictors included: approach, number of levels fused, female gender, black race, medium size hospital, rural hospital, large hospital, western US hospital and Medicare coverage. In TJUH, only trauma (OR 2.11, p=.03) reached significance when accounting for comorbidities. Costs of infection varied among diagnostic groups and summed $1 84060 in the SCI group. Patients with SSI were also more likely to be discharged to specialized institutions. 444 surgical ASD patients with more than 2 years of follow-up were identified. 20 sustained an acute SSI and 60 controls were accordingly matched. No differences were observed between groups in preoperative radiological and HRQoL variables confirming comparable groups. SSI patients had longer hospital stay and more mechanical complications including proximal junctional kyphosis. Infection was associated with more unrelated complications and revisions. Deformity correction was maintained equally at the different time intervals. One death was related to SSI. SSI patients had worse overall HRQoL status at 1 year and were less likely to experience improvement. However, no significant differences were recorded thereafter. As a conclusion, both primary diagnosis (trauma vs. degenerative) and neurologic status (MP or SCI) were found to be strong and independent predictors of SSI in cervical spine surgery. Also, SSI significantly affects the first postoperative year after posterior ASD surgery. It is associated with more complications, unrelated revisions, and worst quality of life. However it's negative impact seems to be diluted by the second postoperative year.
Proyecto:


Escalada de dosis de radioterapia en combinación con deprivación androgénica en el tractamiento del cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto / autor: Xavier Maldonado Pijoan ; director/tutor académico: Jordi Giralt López de Sagredo.

  • Maldonado, Javier
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
En la última década, han surgido dos conceptos para mejorar el control local y los resultados para pacientes con cáncer de próstata localizado, a saber, la escalda de la dosis con nuevas tecnologías de radioterapia y el tratamiento combinado con la deprivación androgénica. Los estudios institucionales y multiinstitucionales de intensificación de la dosis de radioterapia en cáncer de próstata, han demostrado consistentemente una mejora en la supervivencia libre de enfermedad bioquímica y control local a medida que se administra una dosis creciente de radiación (≥75.6 Gy vs. 70.0 Gy). Esta mejora en los resultados se ha evidenciado principalmente en pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto. En la actualidad, existe una cantidad considerable de datos para respaldar el uso de la escalada de dosis con RT en pacientes seleccionados con cáncer de próstata, particularmente en aquellos con enfermedad de riesgo desfavorable. Debido a que los ensayos aleatorizados que muestran un mejor resultado con la deprivación androgénica (DA) han utilizado niveles de dosis exclusivamente convencionales de 65 a 70 Gy, la pregunta sobre si la DA conduciría a un beneficio similar en pacientes que reciben RT conformada de dosis alta permanece sin respuesta. GICOR-DART 01/05 inció con el apoyo de una beca FIS (04/2506). Es un ensayo aleatorizado y multicéntrico de fase III que evalúa el potencial de dos años de deprivación de andrógenos adyuvante cuando se combina con neoadyuvancia (4 meses) y dosis altas (78 Gy) de radioterapia conformada (3DCRT e IMRT). Se aleatorizaron 355 pacientes con carcinoma de próstata cT1c-T3bN0, (National Comprehensive Cancer Network) de riesgo intermedio y alto. Solo el 14% recibió irradiación ganglionar pélvica. El objetivo principal del estudio era demostrar una mejora en la supervivencia libre de recidiva bioquímica con una supresión androgénica de largo plazo en el contexto de una escalada de dosis de radioterapia. Este objetivo ha sido alcanzado. La probabilidad a los 5 años de la supervivencia libre de enfermedad bioquímica (BDFS) fue estadísticamente significativa mayor, 90%, en el grupo de deprivación de andrógenos de larga duración (LTAD) (IC 95%: 87% -92%) en comparación, 81% en el de corta duración (STAD) (IC del 95%: 78% -85%), p = 0,019. Con una mediana de seguimiento de tan solo 5 años, el uso de DA a largo plazo parece mejorar significativamente la supervivencia global (95% vs 86%, HR 2,48 [IC 95% 1,31-4,68], p = 0,009), así como la supervivencia libre de metástasis y la supervivencia libre de recidiva bioquímica. Con respecto a la toxicidad tardía, DART 01/05 ha demostrado que la LTAD no se asocia con ningún aumento en la toxicidad vesical o intestinal tardía ≥ 2, pero sí a un aumento significativo en los eventos cardiovasculares en el brazo de LTAD (HR ajustado 2,09 [IC del 95%: 1,17 a 3,72], p = 0,012). La tesis contribuye fundamentalmente en dos puntos. El primero es que, demuestra que para tratar un paciente con cáncer de próstata de alto riesgo, se debe hacer un tratamiento combinado con DA de largo plazo en combinación con la radiación con escalada de dosis. Esta combinación tiene un impacto muy importante en el control bioquímico de la enfermedad y en la supervivencia en pacientes con tumores más agresivos. La escalada de dosis no suple el uso de la DA. En segundo lugar, la combinación de tratamientos no aumenta la toxicidad tardía, pero hay evidencia de un aumento en el desarrollo de eventos cardiovasculares, y no de la muerte cardiovascular., Over the last decade two concepts have emerged to improve local control and outcome for patients with localized prostate cancer, namely, dose escalation with new radiation technologies and combined modality treatment with hormonal therapy. Institutional and multi-institutional studies of dose escalation in prostate cancer, have consistently demonstrated an improvement in biochemical disease free survival and local control as an increasing dose of radiation is delivered (≥75.6 Gy vs. 70.0 Gy). This improvement in outcome has been mainly proved for intermediate and high-risk patients. Other of the recent step-up advances for the treatment of prostate cancer is combined modality treatment using androgen deprivation (AD) and RT. At the present time, there is a considerable amount of data to support the use of AD with RT in selected prostate cancer patients, particularly those with locally advanced, unfavourable-risk disease. Because the randomized trials showing improved outcome with AD have used exclusively conventional dose levels of 65 to 70 Gy, the question as to whether AD would lead to similar benefit in patients receiving high-dose conformal RT remains unanswered. GICOR-DART 01/05 was launched with a FIS (04/2506) grant support. It is a phase III randomized and multicentre trial evaluating the potential additional impact effect of two years adjuvant androgen deprivation when combined with neoadjuvant (4 months) and high-dose (78 Gy) conformal radiotherapy (3DCRT and IMRT). It randomized 355 patients with cT1c-T3bN0, National Comprehensive Cancer Network intermediate and high-risk disease. Only 14% received pelvic nodal radiation. The main objective of the study was to demonstrate an improvement in biochemical recurrence-free survival with long-term androgenic suppression in the context of escalating radiotherapy dose. It has been reached. The 5 year probabilista of biochemical disease free survival (BDFS) was statistically significant higher, 90%, in the long term androgen deprivation group (LTAD) (IC 95%: 87% -92%) in comparison with 81% in the short term group (STAD) (IC 95%: 78 % -85%), p=0.019. With a median follow-up of only 5 years we found that the use of long-term ADT seemed to significantly improve overall survival (95% vs. 86%, HR 2.48 [95% CI 1.31-4.68], p=0.009), as well as metastasis free survival and biochemical recurrence-free survival. On subgroup analysis, the overall survival benefit seemed to be demonstrable for the high-risk patients (HR 3.43, p=0.015) but not intermediate-risk (HR 1.67, P=0.381). Regarding late toxicity, DART 01/05 showed that LTAD was not associated with any increase in late grade ≥ 2 bladder or bowel toxicity, but there was a significant increase in cardiovascular events in the LTAD arm (adjusted HR 2.09 [95% CI 1.17-3.72], p=0.012). The thesis contributes fundamentally in two points. The first, it shows that in order to treat a patient with high-risk prostate cancer, a combination therapy with long-term AD should be done in combination with radiation with dose escalation. This combination has a very important impact on the biochemical control of the disease and on survival in patients with more aggressive tumors. Dose escalation does not replace the use of AD. Second, the combination of treatments does not increase late toxicity, but there is evidence of an increase in the development of cardiovascular events, not cardiovascular death.
Proyecto:


Influència pronòstica del codi infart en els pacients amb infart agut de miocardi amb elevació del segment st: anàlisi del control dels factors de risc cardiovascular /

  • Ribas Barquet, Núria,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
Els últims anys s'ha reduït la mortalitat intrahospitalària de l'infart agut de miocardi, en part, gràcies als tractaments de reperfusió, la fibrinòlisi i posteriorment l'intervencionisme coronari percutani. Recentment s'ha invertit de forma significativa en el tractament de la fase aguda de l'infart amb elevació del segment ST amb la creació de xarxes assistencials que prioritzen l'angioplàstia primària com a teràpia de reperfusió com el codi IAM a Catalunya. L'objectiu del codi IAM és que tots els pacients amb IAMEST rebin el tractament de reperfusió més indicat (d'elecció intervencionisme coronari percutani) en els intervals de temps adequats. El codi IAM va entrar en funcionament al juny del 2009. La implementació del codi IAM es va correlacionar amb un augment del percentatge de IAMEST tractats amb teràpia de reperfusió que va passar del 64% al 89%, mitjançant l'ús generalitzat de l'angioplàstia primària (99% respecte 44%, p 0,001). El codi IAM també es va correlacionar amb un descens significatiu de la mortalitat intrahospitalària (del 7,2% al 2,5%, p 0,001) si bé no es van apreciar diferències significatives en la mortalitat a llarg termini. Pel que fa a la mortalitat intrahospitalària, es va objectivar com el descens de la mortalitat es va anar produint al llarg del temps de forma progressiva. Per aquest motiu es va afegir aquesta tendència en el temps a l'anàlisi multivariat. El descens de la mortalitat intrahospitalària objectivat en l'era post-Codi IAM va quedar neutralitzat en afegir al model el tractament mèdic òptim (post-Codi IAM: OR 1,14, IC 95% 0,32 - 4,08, p = 0,840), suggerint que el tractament mèdic pot ser tan important com la reperfusió per disminuir la mortalitat intrahospitalària. Després de la implementació del codi IAM es va apreciar com només un 62% dels pacients tenien un control adequat de la pressió arterial, un 29% tenien el cLDL per sota dels nivells desitjats, un 60% dels fumadors havien deixat de fumar i un 36% dels diabètics tenien la hemoglobina glicosilada dins els marges de referència a l'any del seguiment. Dels malalts que van sobreviure als 6 mesos de l'IAMEST, un 6% van morir i 11% van reingressar per causa cardiovascular després de 20 mesos. L'absència de determinació de cLDL i cHDL en el seguiment es va associar amb un pitjor pronòstic a llarg termini. D'altra banda, també es va avaluar el control de la dislipèmia en la primera analítica de seguiment després d'una síndrome coronària aguda i la utilitat d'una eina clínica de fàcil aplicabilitat (les taules de Masana) per millorar el control de la dislipèmia. Als quatre mesos d'una síndrome coronària aguda, un 45% dels pacients va assolir l'objectiu de cLDL, essent aquest percentatge major quan el tractament fou planificat segons les recomanacions de Masana (56% respecte 30%, p 0,001). En l'anàlisi multivariant, el gènere masculí (p 0,001), l'absència de dislipèmia prèvia (p 0,001) i l'aplicació de les taules de Masana (p = 0,007) foren predictors independents per assolir el cLDL objectiu. Les troballes d'aquests treballs ens haurien de fer reconsiderar l'actitud i el tractament dels pacients amb IAMEST: mentre la implementació del codi IAM s'ha acompanyat de millores en el maneig i pronòstic en la fase aguda, el potencial benefici pronòstic a llarg termini podria estar interferit per un control inadequat dels factors de risc cardiovascular. Els nostres resultats suggereixen que caldria unir esforços per promoure la implementació adequada de les mesures de prevenció secundària. En aquest context, l'ús d'eines de fàcil aplicabilitat com les taules de Masana per ajustar la teràpia hipolipemiant pot millorar el control de la dislipèmia en aquests pacients que, a dia d'avui, és clarament insuficient., In recent years, the in-hospital mortality of ST-elevation acute myocardial infarction (STEMI) has been decreased, in large part, mostly due to reperfusion therapy, initially fibrinolytic treatment and later, primary percutaneous coronary intervention (PPCI). Recently, the treatment of the acute phase of the STEMI has been significantly invested with the creation of healthcare reperfusion networks that prioritize PPCI, such as codi IAM (STEMI ntework) in Catalonia. The purpose of the STEMI network is to ensure that every patient with STEMI receives the most appropriate reperfusion therapy with the appropriate time intervals through a territorial sectorisation of the flow of patients. STEMI network became operative in June 2009. The implementation of STEMI network was correlated with an increase in the percentage of STEMI patients treated with reperfusion therapy that went from 64% to 89% due to the widespread use of PPCI (99% with respect to 44%, p 0.001). STEMI network was also associated with a significant decrease in in-hospital mortality (from 7.2% to 2.5%, p 0.001) although no significant differences were appreciated in long-term mortality. Regarding in-hospital mortality, there was a progressive decrease over the years, this tendency was added to multivariate analysis. The decrease in in-hospital mortality observed after implementation of STEMI network was neutralized when incorporating optimal medical treatment to the model (post STEMI code: OR 1.14, 95% CI 0.32 - 4.08, p = 0.840), suggesting that optimal medical treatment can be as important as reperfusion to decrease in-hospital mortality. After the implementation of STEMI network, only 62% of the patients had blood pressure under control, 29% had LDL cholesterol below the desired levels, 60% of smokers had quitted smoking and 36% of diabetic patients had glycosylated haemoglobin within the therapeutic objective after one-year follow-up. The accumulated mortality of 6-months survivors was 6% and 11% of patients were readmitted by cardiovascular disease at 20 months of clinical follow-up. Additionally, an inadequate assessment of LDL cholesterol and HDL cholesterol levels was associated with less favourable long-term cardiovascular outcome after STEMI. On the other hand, usefulness of an easy clinical applicability tool (like Masana tables) to improve the control of dyslipidaemia after an acute coronary syndrome was assessed. After 4 months of follow-up, 45% of patients achieved the objective of LDL cholesterol, being this percentage highest when treatment was planned according to Masana recommendations (56% with respect to 30%, p 0,001). In multivariate analysis, male gender (p 0.001), the absence of previous dyslipidaemia (p 0.001) and the application of Masana tables (p = 0.007) were independent predictors to achieve LDL cholesterol objective. Our findings should make us reconsider the current therapeutic yield of urgent myocardial reperfusion strategies in the setting of a STEMI: while the implementation of assistance networks (such as the STEMI code program) has improved the acute management of STEMI, the potentially beneficial impact of such strategies may be limited by a suboptimal long-term implementation of the secondary prevention strategies. In this sense, usefulness of an easy clinical applicability tool (like Masana tables) can help clinicians achieve dyslipidaemia control which nowadays is clearly insufficient.
Proyecto:


Validación de la escala RACE tras su implementación en Cataluña: una herramienta clínica para la identificación prehospitalaria de los pacientes con un ictus isquémico agudo por una oclusión arterial de gran vaso /

  • Carrera Giraldo, David,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
Tanto el tratamiento como el pronóstico de los pacientes con un ictus isquémico agudo dependen de la rapidez con la que reciben una atención neurológica apropiada. Esto es especialmente cierto en los pacientes con un ictus isquémico agudo por una oclusión arterial de gran vaso, porque las tasas de dependencia y mortalidad son muy altas, y porque ciertas opciones terapéuticas sólo están disponibles en los centros terciarios de ictus. Con la organización actual del código ictus en Cataluña, muchos de estos pacientes son atendidos inicialmente en centros no-terciarios de ictus, requiriendo posteriormente su trasladado a un centro terciario de ictus. Esto retrasa (o impide) su tratamiento y empeora su pronóstico. El uso prehospitalario de una escala clínica puede ayudar a identificar a los pacientes con una oclusión arterial de gran vaso de forma precoz y a establecer un circuito de traslado más eficiente. La escala RACE, desarrollada por nuestro grupo de investigación, es una de las pocas escalas clínicas validadas de forma prospectiva a nivel prehospitalario para evaluar la gravedad del ictus y predecir la presencia de una oclusión arterial de gran vaso. La finalidad principal de esta tesis es: a)Implementar la escala RACE en el protocolo de atención urgente al código ictus de Cataluña y revalidarla como una herramienta clínica capaz de identificar en el ámbito prehospitalario a los pacientes con un ictus isquémico agudo por una oclusión arterial de gran vaso, así como a los pacientes candidatos a una trombectomía mecánica. b)Describir las diferencias territoriales que existen en Cataluña en el acceso a la trombectomía mecánica y en el pronóstico de los pacientes con la sospecha clínica de un ictus isquémico agudo por una oclusión arterial de gran vaso., Both treatment and prognosis of patients with acute ischaemic stroke depend on how quickly they receive the proper neurological care. This is especially true in patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion, because dependency and mortality rates are very high, and because certain treatment options are only available in comprehensive stroke centers. With the current organization of the stroke code in Catalonia, many of these patients are initially attended in non-comprehensive stroke centers, requiring their subsequent transfer to a comprehensive stroke center. This delays (or prevents) their treatment and makes their prognosis worse. Prehospital use of a clinical scale can help to identify patients with large vessel occlusion earlier and establish a more efficient transfer circuit. The RACE scale, developed by our research group, is one of the few clinical scales prospectively validated in the prehospital level to assess the severity of the stroke and predict the presence of a large vessel occlusion. The main purpose of this thesis is: a) To implement the RACE scale in the protocol of urgent attention to the stroke code of Catalonia and to revalidate it as a clinical tool able to identify in the prehospital setting patients with acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion and patients who are candidates for a mechanical thrombectomy. b) To describe the territorial differences that exist in Catalonia in the access to mechanical thrombectomy and in the prognosis of patients with the clinical suspicion of acute ischaemic stroke due to large vessel occlusion.
Proyecto:


Satisfacción tras cirugía por mielopatía cervical degenerativa análisis de complicaciones /

  • Plano Jerez, Xavier,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Cirurgia
La mielopatía cervical degenerativa (MCD) es un proceso degenerativo, progresivo, no traumático, con cambios en la estructura de la columna cervical que condicionan una compresión crónica en la médula espinal cervical. Es la causa más común de disfunción en la médula espinal en la población adulta. La determinación de los factores de riesgo de la cirugía en MCD es esencial para disminuir los eventos adversos y consecuentes complicaciones que pueden variar el resultado quirúrgico final. Además, es preciso estudiar cual es el impacto de las complicaciones sobre la valoración subjetiva del resultado global de la cirugía por parte del paciente debido a que se desconoce su relación. Por todo ello, en este trabajo buscamos la relación entre las complicaciones peroperatorias de la cirugía por MCD y las variables epidemiológicas / comorbilidades del paciente, las diferentes técnicas quirúrgicas y la radiología pre y postoperatoria. Por otro lado, relacionamos la presencia de complicaciones peroperatorias y la percepción subjetiva del paciente mediante un cuestionario de percepción de mejoría de la salud (Global Outcome Score) y una pregunta de satisfacción sobre el proceso quirúrgico. Como resultados encontramos que los pacientes con mayor edad presentaban mayor riesgo de complicaciones peroperatorias independientemente de las comorbilidades o la técnica quirúrgica empleada. Los pacientes con complicaciones no presentan peores resultados en sus respuestas de satisfacción y percepción de mejoría. Por todo ello, podemos concluir que la presencia de complicaciones en cirugía por mielopatía cervical degenerativa está condicionada por la edad del paciente pero no modifican la percepción subjetiva sobre el resultado final., Degenerative cervical myelopathy (DCM) is a degenerative, progressive, non-traumatic process, with changes in the structure of the cervical spine that cause chronic compression in the cervical spinal cord. It is the most common cause of spinal cord dysfunction in the adult population. The determination of the risk factors of surgery in DCM is essential to reduce adverse events and consequent complications that can change the final surgical result. In addition, it is necessary to study what is the impact of complications on the subjective assessment of the overall result of surgery by the patient because their relationship is unknown. Therefore, in this work we look for the relationship between the surgical complications of DCM surgery and the epidemiological variables / comorbidities of the patient, the different surgical techniques and the preoperative and postoperative radiology. On the other hand, we related the presence of perioperative complications and the subjective perception of the patient through a questionnaire of perception of improvement of health (Global Outcome Score) and a satisfaction question about the surgical process. As results, we found that older patients presented a higher risk of perioperative complications regardless of comorbidities or the surgical technique used. Patients with complications do not present worse results in their responses of satisfaction and perception of improvement. Therefore, we can conclude that the presence of complications in surgery due to degenerative cervical myelopathy is conditioned by the age of the patient but does not modify the subjective perception of the final result.
Proyecto:


El papel de la impulsividad en pacientes en tratamiento por trastorno por uso de sustancias /

  • Rodríguez Cintas, Laia,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Psiquiatria i de Medicina Legal
Introducción: La impulsividad es un constructo multidimensional de gran importancia, puesto que se encuentra presente en muchos trastornos psiquiátricos, entre otros, los trastornos por uso de sustancias (TUS), los trastornos antisocial y límite de la personalidad, el comportamiento suicida, los trastornos por control de impulsos o el trastorno por déficit de atención con hiperactividad. Objetivo: El objetivo principal del presente trabajo es explorar y evaluar el papel de la impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias que acuden a recibir tratamiento en un centro ambulatorio de adicciones. Metodología: Se seleccionó una muestra de pacientes en tratamiento en la Sección de Adicciones y Patología Dual del Hospital Universitario Vall d'Hebron. Se recogieron variables sociodemográficas, clínicas y otras relacionadas con el consumo. La impulsividad fue evaluada con la Escala de Impulsividad de Barratt (BIS-11), la comorbilidad con la SCID-I y SCID-II y con el C19DID, y la gravedad de la adicción, con el EuropASI. Se diseñó el estudio en diferentes fases. Las tres primeras fases consistieron en un estudio descriptivo, ecológico, transversal, retrospectivo y observacional y, en la segunda fase, se añadió un estudio analítico. En la cuarta fase, se empleó un diseño longitudinal, de cohortes y prospectivo. Resultados: Las puntuaciones de impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias son elevadas. La impulsividad se relaciona con la gravedad de la adicción en pacientes dependientes de cocaína y está presente en los pacientes con comorbilidades psiquiátricas y con ideación o intentos de suicidio a lo largo de la vida. La escala BIS-11 tiene un buen funcionamiento a nivel general, pero no ha sido posible poder adaptarla a nuestra población. Conclusiones: La impulsividad en pacientes con trastorno por uso de sustancias es frecuente, y está relacionada con comorbilidades psiquiátricas, comportamiento suicida y con la gravedad de la adicción. La escala BIS-11 puede no ser el instrumento óptimo para valorar la impulsividad pacientes adictos por la alta comorbilidad con otros trastornos, en parte, porque el constructo que se estudia como "impulsividad" sea más complejo dimensionalmente en este tipo de pacientes., Introduction: Impulsivity is a multidimensional construct of great importance present in many psychiatric disorders such substance use disorders (SUD), antisocial and borderline personality disorders suicidal behavior, impulse control disorders or attention deficit hyperactivity disorder. Objective: The main objective of this work is to explore and to evaluate the role of impulsivity in patients with SUD in treatment at s an outpatient addiction center (belonging to the Spanish Public Health System) Methodology: A sample of outpatient in treatment at the Addictions and Dual Pathology Section of the Vall d'Hebron University Hospital was selected. Sociodemographic, clinical and other variables related to drug use were collected. Impulsivity was evaluated with the Barratt Impulsivity Scale (BIS-11), comorbidity with the SCID-I, the SCID-II, and the CAADID while addiction severity was assessed with the EuropASI. The study was designed in different phases. The first three phases could be describes as an ecological, cross-sectional, retrospective and observational study and, in the second period, an analytical study was added. In the4th phase, a longitudinal, cohort and prospective study was conducted. Results: Impulsivity scores in patients with SUDs are high. Impulsivity is related to the severity of addiction in cocaine-dependent patients and is present in patients with psychiatric comorbidities as well as among those with ideation or lifetime suicide attempts. The BIS-11 scale has a good performance at a general level, but it has not been possible to be completely adapted to our population. Conclusions: Impulsivity in patients with SUDs is frequent, and is related to psychiatric comorbidities, suicidal behavior and addiction severity. The BIS-11 scale may not be the optimal instrument to assess the impulsivity among patients with addictive disorders. This could be due to the high comorbidity with other mental disorders or to the complexity of impulsivity as a multi-dimensional construct.
Proyecto:


Endobronchial ultrasound guided transbronchial cryobiopsy in peripheral lung lesions /

  • Torky, Mohamed Samy Mahmoud,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
Introducción: La Ultrasonografía Endobronquial con sonda radial (USEB-R) es una técnica moderna para el diagnóstico de lesiones pulmonares periféricas. La adición de la Criobiopsia Transbronquial (CBTB) incrementa en rendimiento diagnóstico de la USEB-R. Objetivos: el objetivo del estudio es evaluar la eficacia y seguridad de la CBTB guiada por USEB-R en el diagnóstico de lesiones pulmonares periféricas. Objetivos secundarios son detectar los factores que pueden afectar a la eficacia de la biopsia guiada por USEB-R y evaluar la eficacia del procedimiento cuando la CBTB está contraindicada. Métodos: Se incluyeron 60 pacientes con lesiones pulmonares periféricas y se dividieron en dos grupos. El grupo I incluyó 45 pacientes que fueron elegibles para CBTB y se sometieron a biopsia transbronquial con fórceps (BTB) y CBTB guiada por USEB-R. El grupo II incluyó 15 pacientes que no fueron elegibles para CBTB y sólo se sometieron a BTB con fórceps y/o procedimientos citológicos guiados por USEB-R. Se analizaron los resultados clínicos, incluido el soporte digital de las variables cualitativas y cuantitativas. Además, se registraron las complicaciones. Resultados: En el grupo I, la BTB con fórceps tuvo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y precisión del 67.5%, 100%, q00%, 18.8% y 69.8% respectivamente. Mientras que la CBTB tuvo una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y precisión del 75%, 100%, 100%, 32.1% y 76.7% respectivamente. La CBTB obtuvo un mayor rendimiento diagnóstico y mejor calidad de las muestras. La sensibilidad el grupo II fué del 80% y los resultados globales de ambos grupos demostraron una sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN) y precisión del 85.2%, 100%, 100%, 42.8% y 86.7% respectivamente. En cuanto a las complicaciones, 12 pacientes (20%) presentaron hemorragia, pero de ellos, 11 (18.3%) presentaron hemorragia moderada (grado II) y sólo 1 (1.7%) presentó hemorragia significativa (grado III). Un pacientes (1.7%) tuvo un neumotórax y otro (1.7%) sufrió de hipoxemia. Conclusiones: La CBTB guiada por USEB-R es una técnica segura y efectiva para el diagnóstico de lesiones pulmonares periféricas. La CBTB puede obtener un mayor valor diagnóstico que la BTB con fórceps debido a una mayor calidad y cantidad de las muestras. La adecuada selección de los pacientes incluidos es esencial para evitar posibles complicaciones asociadas a la CBTB., Introduction: Radial probe endobronchial ultrasound (RP-EBUS) is a modern technique for diagnosis of peripheral lung lesions. The addition of transbronchial cryobiopsy (TBCB) could increase the diagnostic value for RP-EBUS. Objectives: The main objective is to evaluate the efficacy and safety of RP-EBUS guided TBCB for diagnosis of peripheral lung lesions. Secondary objectives are detecting factors that could affect the efficacy of RP-EBUS guided biopsy and evaluating the efficacy of the procedure when TBCB is contraindicated. Methods: 60 patients with peripheral lung diseases were included and divided into two groups. Group I included 45 patients who were eligible for TBCB and they subjected to forceps transbronchial biopsy (forceps TBB) and TBCB guided by RP-EBUS. Group II included 15 patients who were not eligible for TBCB and they subjected only to forceps TBB and / or cytology retrieval procedures guided by RP-EBUS. The diagnostic outcomes including digital assessment for qualitative and quantitative measures of collected samples were detected. Also, the associated complications were recorded. Results: In group I, forceps TBB had sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV) and accuracy of; 67.5%, 100%, 100%, 18.8% and 69.8% respectively. While TBCB had sensitivity, specificity, PPV, NPV and accuracy of 75%, 100%, 100%, 23.1%, 76.7% respectively. TBCB has achieved higher diagnostic values and better quality of samples. The sensitivity in group II was 80% and the overall results including both groups were sensitivity, specificity, PPV, NPV and accuracy of 85.2%, 100%, 100%, 42.8% and 86.7% respectively. Regarding the complications, 12 patients (20%) had bleeding but 11 (18.3%) of them had moderate bleeding (grade II) and only one patient (1.7%) had significant bleeding (grade III). One patient (1.7%) had pneumothorax and another patient (1.7%) suffered from hypoxemia. Conclusions: RP-EBUS guided TBCB is a safe and effective technique for diagnosis of peripheral lung lesions. TBCB could achieve higher diagnostic value than forceps TBB due to better quantity and quality of the samples. Proper selection of included patients is essential to avoid serious complications that could be associated with TBCB.
Proyecto:


Esclerosis sistémica y enfermedad hepato-biliar: estudio bidireccional de la relación entre la esclerosis sistémica y la enfermedad hepato-biliar /

  • Marí Alfonso, Begoña,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
La esclerosis sistémica (ES) es una enfermedad autoinmune sistémica (EAS) que puede afectar a la mayoría de órganos internos mediante la acumulación de colágeno en los tejidos y/o desarrollo de una vasculopatía obliterante, en un entorno de disfunción autoinmune. Aunque la disfunción hepato-biliar (DHB) no es un hallazgo infrecuente en la ES, su presencia no se considera característica de la enfermedad y se han publicado pocos estudios que valoren la relación bidireccional entre la ES y la DHB, en particular autoinmune órgano-específica. El primer artículo de esta Tesis doctoral es un estudio observacional multicéntrico Español de 1572 pacientes con ES y como objetivos establece la prevalencia de DHB en pacientes con ES y enumera las causas que son predominantemente autoinmunes órgano-específicas, como la colangitis biliar primaria (CBP) en 4.3% y la hepatitis autoinmune en 1.2% y CBP sin anticuerpos antimitocondria en 0.4%.. La presencia de DHB en pacientes con ES se asocia independientemente a un menor riesgo de padecer una ES cutánea difusa y a una mayor prevalencia de calcinosis cutánea, disfunción diastólica de ventrículo izquierdo, síndrome seco y positividad de los anticuerpos anticentrómero (ACA). La presencia de DHB no influyó en la supervivencia. Según los subtipos cutáneos, la DHB se asocia a: 1) en pacientes con ES cutánea limitada, a un mayor tiempo desde el inicio de la ES hasta su diagnóstico y a una mayor prevalencia de síndrome seco y presencia de ACA; 2) en pacientes con ES sine escleroderma, a una mayor prevalencia de síndrome seco, y 3) en pacientes con ES cutánea difusa, no se identificó ningún rasgo diferencial con respecto a los pacientes sin DHB. El segundo artículo es un estudio observacional que reclutó una cohorte de 62 pacientes con CBP a los que se aplicó un protocolo de estudio dirigido a determinar la prevalencia de EAS asociada a esta entidad. Los resultados muestran que la prevalencia de EAS en pacientes con CBP es del 35.4%. La ES es la entidad más frecuentemente diagnosticada (21%), en particular del subtipo cutáneo limitado (11%). Los ACA son el único parámetro inmunológico identificado con mayor frecuencia en pacientes con CBP y EAS. Los pacientes con CBP-EAS tienen más prevalencia de manifestaciones extrahepáticas como fenómeno de Raynaud, síndrome seco, telangiectasias, artritis y disnea, así como una asociación significativa a ACA y alteraciones capilaroscópicas sugestivas de ES, que pueden ser factores predictores de la asociación de ambas enfermedades. Por estos motivos, recomendamos el empleo de un protocolo de valoración clínica, inmunológica y de una capilaroscòpia periungueal., Systemic sclerosis (SSc) is a chronic autoimmune systemic disease (ASD) that may affect most internal organs caused by an accumulation of collagen in tissues and/or the development of obliterative vasculopathy in the context of autoimmune dysfunction. Although liver disturbance is not a rare finding in SSc, its presence is not considered characteristic of this disease and few studies have assessed the bidirectional relationship between SSc and hepatobiliary dysfunction (HBD), especially addressed to investigating organ-specific diseases. The first article of this doctoral thesis is a Spanish multicenter observational study including 1572 patients with SSc that establishes the prevalence of HBD in patients with SSc at 7.5% and the main causes as organ-specific autoimmune diseases, such as primary biliary cholangitis (PBC) at 4.3%, autoimmune hepatitis at 1.2% and PBC without antimitochondrial antibodies at 0.4%. The presence of HBD in patients with SSc is independently associated with a lower risk of developing diffuse cutaneous SSc and a greater prevalence of cutaneous calcinosis, diastolic dysfunction of left ventricle, Sicca syndrome and positive anticentromere antibodies. The presence of HBD did not influence survival. According to cutaneous subtypes, HBD is associated with: 1) In patients with limited cutaneous SS, a longer time-to-diagnosis since SSc onset to its diagnosis and a greater prevalence of sicca syndrome and presence of anticentromere antibodies; 2) In patients with SSc sine scleroderma, a greater prevalence of sicca syndrome, and 3) In patients with diffuse cutaneous SSc, no distinguishing feature was identified compared to patients without HBD. The second article is an observational study recruiting a cohort of 62 patients with PBC included in a study protocol to determine the prevalence of ASD associated to this entity. The results obtained show that the prevalence of ASD in patients with PBC is 35.4%. SSc is the most prevalent condition (21%), especially in the limited cutaneous subtype (11%). Anticentromere antibodies are the only immunological parameter most frequently identified in patients with PBC and ASD. Patients with PBC-ASD present extrahepatic manifestations such as Raynaud's phenomenon, sicca syndrome, telangiectases, arthritis and dyspnea, as well as a significant association of anticentromere antibodies and capillaroscopic alterations suggestive of SSc, which may be predictive factors for the association between both diseases. Consequently, we recommend the use of a protocol for clinical and immunological assessment and periungueal capillaroscopy.
Proyecto:


Golpe de Calor: experiencia en el Hospital del Mar de Barcelona: estudio clínico-epidemiológico, de mediadores inflamatorios y hemostasia /cpresentada por Antonia Vázquez Sánchez ; directores de la tesis: Joan Nolla Salas, Joan Ramon Masclans i Enviz ; tutor de la tesis : Jaume Ferrer Sancho.

  • Vázquez Sánchez, Antonia,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
El golpe de calor (GC) es una enfermedad potencialmente letal caracterizada por hipertermia y alteración del sistema nervioso central, frecuentemente acompañada de disfunción multiorgánica, en contexto de temperatura ambiental elevada. Existen 2 tipos de GC: el clásico (GCC), que se da en personas con factores de riesgo, y el GC por ejercicio (GCE), que se da en personas jóvenes y sin factores de riesgo tras ejercicio físico intenso. Con el cambio climático, es previsible que las olas de calor aumenten en frecuencia e intensidad y, con ello también aumenten los casos de GC. En el año 2004, a raíz de la ola de calor que asoló Europa en 2003, se implementó en Cataluña un plan de prevención de efectos de las olas de calor sobre la salud, el cual se ha seguido activando y actualizando cada verano. La hipótesis de esta tesis doctoral ha sido que el GC se puede producir en ausencia de temperatura ambiental extrema, por lo que habría que considerar su diagnóstico independientemente de la activación de alertas meteorológicas. Para demostrar dicha hipótesis se ha diseñado un estudio prospectivo de registro y descripción de los casos de GC atendidos en relación a la temperatura ambiental y a la activación de alertas de situación meteorológica de peligro. Se han recogido datos demográficos, clínicos, de laboratorio y ambientales. También se ha realizado una comparación de los datos clínicos hallados en GCC respecto al GCE. Además, con el objeto de profundizar en el conocimiento de la fisiopatología de este proceso, se ha estudiado el comportamiento de mediadores de la inflamación y de factores de coagulación en el GC y se ha comparado éste con dos grupos control de pacientes con fiebre y otras causas de hipertermia y con sujetos sanos. De los resultados obtenidos se han derivado las siguientes conclusiones: La incidencia de GCC en la zona estudiada ha sido de 0,68 casos x 105 habitantes y un tercio de los casos se han presentado fuera de los periodos de alerta por calor. Establecer unos criterios más sensibles para activar alertas de situación meteorológica de peligro, podría mejorar la prevención del GC en las personas vulnerables e incidir positivamente en la salud pública. Asimismo, la organización de eventos deportivos en Barcelona debería tener en consideración la Tª aparente (Tª resultante de la combinación de Tª real y la humedad relativa) y seguir las recomendaciones internacionales. En el presente estudio, la frecuencia de rabdomiolisis y de CID ha sido similar en ambos tipos de golpe de calor (GCC y GCE). Nuestros datos confirman la importancia del enfriamiento precoz en el pronóstico del GC. Los reactantes de fase aguda se han elevado más en GCC que en GCE, pero no son de utilidad para discriminar entre las tres causas de elevación de temperatura corporal estudiadas en esta tesis. La inflamación y la hemostasia están interrelacionadas y parece existir un patrón inflamatorio diferente en situaciones clínicas que cursan con fiebre respecto a las que cursan con hipertermia., Heat stroke (HS) is a life-threatening disease characterized by hyperthermia and central nervous system alteration, often accompanied by multiorgan dysfunction, in context of high ambient temperature. There are 2 types of HS: The classic, which is given in people with risk factors, and exertional HS, which occurs in young people without risk factors after strenuous physical exercise. With climate change, heat waves are expected to increase in frequency and intensity and thus increase HS cases. In 2004, following the heat wave that devastated Europe in 2003, a plan of prevention of effects of the heat waves on the health was implemented in Catalonia, which has been continued activating and updating each summer. The hypothesis of this doctoral thesis has been that HS can be produced in the absence of extreme air temperature, so we should consider the diagnosis regardless of the activation of meteorological alerts. To demonstrate this hypothesis, a prospective study was designed for the recording and description of the HS cases attended in relation to air temperature and the activation of warnings of dangerous meteorological situation. Demographic, clinical, laboratory and environmental data have been collected. A comparison has also been made of the clinical data found in classic HS with respect to exertional HS. In addition, in order to improve the knowledge of the pathophysiology of this process, we have studied the behavior of inflammatory mediators and coagulation factors in HS and those have been compared with two control groups of patients with fever and other causes of hyperthermia and healthy subjects too. From the results obtained the following conclusions have been derived: the incidence of classic HS in the studied area has been 0.68 cases x 105 inhabitants and a third of the cases have been presented outside the periods of heat alert. Establishing more sensitive criteria for activating danger weather alerts could improve the prevention of HS in vulnerable people and positively influence public health. Also, the organization of sporting events in Barcelona should take into account the apparent temperature and follow the international recommendations. In the present study, the frequency of rhabdomyolysis and DIC has been similar in both types of HS. Our data confirm the importance of early cooling in HS prognosis. Acute phase reactants have risen more in classic HS than in exertional HS, but they are not useful to discriminate between the three causes of body temperature elevation studied in this thesis. Inflammation and hemostasis are interrelated and there seems to be a different inflammatory pattern in clinical situations with fever compared to HS and other causes of hyperthermia.
Proyecto:


Efecto de la inhibición de la molécula CD26/DPPIV sobre los mecanismos de tolerancia inmunológica central y periférica en el ratón diabético no obeso /

  • Julián Alagarda, María Teresa,
  • Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Medicina
La molécula CD26, también conocida con dipeptidilpeptidasa IV (DPPIV), es una glicoproteína multifuncional transmembrana tipo II con actividad peptidasa intrínseca en su dominio extracelular. Se ha descrito que la inhibición de la molécula CD26 puede prevenir e incluso revertir la diabetes de reciente diagnóstico en el ratón NOD (non obese diabetic). Sin embargo, los mecanismos implicados en este efecto se desconocen. El objetivo de este proyecto de tesis doctoral fue evaluar el efecto del tratamiento con el inhibidor del DPPIV (iDPPIV), MK626, sobre la incidencia de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), y analizar los mecanismos de tolerancia inmunológica periférica y central potencialmente involucrados en la reducción del ataque autoinmunitario contra la célula β pancreática. El iDPPIV MK626 se administró a través de la dieta a un grupo de ratones NOD en una etapa pre-clínica de la diabetes, y se comparó con un grupo control de ratones NOD no tratados. Por un lado, se evaluó la incidencia de diabetes en un grupo de ratones NOD seguidos hasta las 30 semanas de vida. Por otro lado, se evaluaron cambios en el infiltrado linfocitario del islote pancreático así como en el porcentaje y fenotipo de las diferentes subpoblaciones periféricas y centrales. Asimismo, se analizó si el iDPPIV inducía modificaciones en la expresión génica del timo a través de tecnología de microarrays, y cambios en la expresión genética de los autoantígenos β pancreáticos y del gen Aire en las células epiteliales tímicas (TEC). En general, estos efectos fueron evaluados a las 4 y 6 semanas de tratamiento. El tratamiento con el iDPPIV disminuyó la incidencia de diabetes y la insulitis a la semana 6 de tratamiento. No se observaron diferencias en el porcentaje de las diferentes subpoblaciones del compartimento periférico y central entre ratones tratados y controles. El MK626 aumentó la expresión de CD26 en la subpoblación de linfocitos T CD8+ memoria efectora (CD8+EM) del bazo y ganglio pancreático, y en los linfocitos T CD8+ del infiltrado linfocitario pancreático. En estudios in vitro, los linfocitos T CD8+EM mostraron una mayor capacidad proliferativa y de secreción de citoquinas en presencia del MK626, así como un efecto inmunosupresor sobre la activación de la célula T. A nivel central, el tratamiento con MK626 indujo una mayor expresión de genes implicados en la respuesta inmunitaria incluyendo tolerancia central. No se encontraron diferencias en la expresión génica de autoantígenos pancreáticos ni del gen Aire en la TECs. En conclusión, la administración del iDPPIV en una etapa pre-clínica previene el desarrollo de DM1 en el modelo de ratón NOD y reduce el infiltrado linfocitario del islote pancreático. Este efecto se asocia a nivel periférico a un aumento de la expresión de CD26 en los linfocitos T CD8+EM. Estudios in vitro sugieren un papel inmunoregulador de esta subpoblación, y podría estar implicada en la protección del ataque autoinmunitario contra la célula β pancreática observada al administrar el MK626. Asimismo, el iDPPIV MK626 altera la expresión de genes relacionados con el sistema inmunitario en el timo y podría contribuir a la prevención de la DM1 en el ratón NOD., The type II transmembrane glycoprotein CD26, also known as dipeptidyl peptidase IV, is a multifunctional protein.domain. It has been described that DPPIV inhibition delays the onset of type 1 diabetes and reverses the disease in non-obese diabetic (NOD) mice. The aim of the present doctoral thesis project was to assess the effect of the DPPIV inhibitor MK626 in type 1 diabetes incidence (T1D), and to evaluate the mechanisms of peripheral and central tolerance potentially involved in the protection against autoimmunity to β pancreatic islets. MK626 was administrated through the diet in a group of NOD mice during the pre-diabetic state, and compared with a group of untreated NOD mice. Diabetes incidence was evaluated in a group of NOD mice followed until 30 weeks of age. On the other hand, we evaluated the effects of MK626 on pancreatic islet infiltrate and percentage and phenotyping of the T lymphocyte subsets at central and peripheral compartments. Moreover, we analyzed if the iDPPIV inhibitor modifies the expression of genes in the thymus by microarray analysis and changes in β-cell autoantigens and Aire gene expression in thymic epithelial cells (TECs) were also evaluated. In general, these effects were evaluated at 4 and 6 weeks of treatment. MK626 treatment reduces T1D incidence and insulitis after 6 weeks of treatment. No differences were observed in the percentage of T lymphocyte subsets from central and peripheral compartments between treated and control mice. MK626 increased the expression of CD26 in CD8+ T effector memory (TEM) from spleen and pancreatic lymph nodes and in CD8+ T cells from islet infiltration. In in vitro assays, CD8+TEM cells showed an increased proliferation rate and cytokine secretion in the presence of MK626, and induces an immunosuppressive response. In the central compartment, MK626 treatment induced an increased expression in genes implicated mainly in the immune response including central tolerance. No differences were observed in the expression of β-cell autoantigens and Aire gene in TECs. In conclusion, treatment with the DPPIV inhibitor MK626 in the pre-clinical stage prevents T1D in association to a reduction of insulitis and an increased expression of CD26 in CD8+ TEM lymphocyte subset. In vitro assays suggest an immunoregulatory role of CD8+ TEM cells that may be involved in the protection against autoimmunity to β-cells associated to MK626 treatment. Likewise, the DPPIV inhibitor MK626 alters the expression of the immune response-related genes in the thymus, and may contribute to the prevention of T1D.
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