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Valores de referencia de espirometría forzada en niños preescolares de 3 a 6 años de edad

  • Martín de Vicente, Carlos
Introducción. La espirometría forzada es la prueba más utilizada para valorar la función pulmonar en individuos colaboradores. Los niños preescolares de 3 a 6 años son capaces también de realizar la prueba gracias a animaciones informáticas con incentivos, siendo los criterios de aceptabilidad diferentes a los del niño mayor o adulto por tener propiedades fisiológicas respiratorias concretas. Existen muchas ecuaciones de referencia de espirometría forzada para preescolares extraídas de poblaciones sanas de diferentes países. Éstas muestran diferencias al compararlas entre sí y no tienen una adecuada continuidad con las ecuaciones para individuos mayores de 7 años, lo que puede hacer malinterpretar los resultados de la prueba. Una reciente publicación en el año 2012 sobre las ecuaciones de referencia de espirometría forzada para múltiples razas y para edades entre los 3 y 95 años de la Global Lung Function Initiative (GLI-2012), ha permitido solucionar los problemas de discontinuidad entre ecuaciones para diferentes rangos de edad, aportando una ecuación estándar en todo el mundo para interpretar los resultados de la espirometría forzada. Objetivos. Validar las ecuaciones de la GLI-2012 para una muestra de niños preescolares de 3 a 6 años de edad sanos caucásicos de la ciudad de Barcelona (España) y demostrar que pueden ser utilizadas en la población española. Se pretende demostrar también, mediante la aplicación de la escala de calidad de la espirometría forzada en preescolares, la fiabilidad de la prueba en este grupo de edad. Métodos. Se realizaron espirometrías forzadas en niños preescolares de edades comprendidas entre los 3 y los 6 años de 10 colegios elegidos aleatoriamente de la ciudad de Barcelona (España), entre los años 2007 y 2008, con un espirómetro Jaeger MasterScope de acuerdo con las recomendaciones de la ERS/ATS. Se aplicó la escala de calidad para la espirometría forzada en preescolares para describir la fiabilidad de la prueba en la muestra. Se eligieron maniobras de los sujetos caucásicos sanos que presentaran, por lo menos, un inicio rápido de la espiración, buena repetibilidad y una curva espirométrica sin artefactos, tos o cierre de glotis. Se midió su Z-score y la desviación estándar (DE) para los diferentes parámetros de espirometría forzada, según las ecuaciones de la GLI-2012 para caucásicos. Si no existen diferencias entre la población de la muestra y los valores de referencia, la media expresada en Z-score de cada parámetro espirométrico debía de tener un valor próximo a 0 y una desviación típica de 1. Una diferencia de ≥ 0,5 Z-score era considerada clínicamente significativa. Resultados. De los 543 niños preescolares reclutados, 405 sujetos fueron considerados sanos. Se les aplicó la escala de calidad de la espirometría forzada y se obtuvo que 332 (81,9%) realizaron maniobras correctas para su interpretación. El 96,2% y el 83,2% consiguieron soplar ≥ 0,75 seg. y ≥ 1 seg. respectivamente, siendo el tiempo espiratorio forzado (FET) medio en toda la muestra de 1,58 (0,62) (rango 0,56-3,59) segundos. Se calculó el Z-score de cada parámetro espirométrico aplicando las ecuaciones de la GLI-2012 de 310 sujetos preescolares sanos caucásicos con criterios de calidad adecuados, obteniéndose unos valores medios (DE) para FVC, FEV1, FEV0.75, FEF25-75% de -0,35 (0,98), 0,01 (1,01), -0,01 (1), -0,04 (0,95), respectivamente. Conclusiones. Una proporción importante de niños en edad preescolar son capaces de realizar la prueba de espirometría forzada de forma correcta. Las ecuaciones de la GLI-2012 para la espirometría forzada son útiles para nuestra población de niños preescolares españoles, por lo que recomendamos su uso de manera rutinaria en la práctica clínica., Introduction. Forced spirometry is the most widely used method for evaluating the lung function in cooperative subjects. Preschool children aged 3 to 6 years can perform spirometry test more easily with the help of incentive spirometry computer programs. The acceptability criteria for preschool children differ from older children or adults due to their particular respiratory mechanics and anatomy. There are many reference equations for forced spirometry in preschool children obtained from healthy population in different countries. Every one is different when compared to each other and they don’t have good continuity with reference equations for children older than 7 years, which can lead to serious misinterpretation of results. Recently published (in year 2012) multi-ethnic spirometry reference equations for subjects from 3 to 95 years by the Global Lung Function Initiative (GLI-2012) aim to avoid age-related discontinuities and provide a worldwide standard for interpreting spirometric test results. Objectives. To assess how well the GLI equations fit spirometry data from healthy Spanish preschool children from Barcelona, in order to verify the appropriateness of this reference for clinical use in Spanish preschool children. To assess the success rate of obtaining spirometry and achievement of quality control (QC) criteria in this cohort of children. Methods. Spirometric measurements were obtained at 10 randomly selected schools from Barcelona (Spain) in children aged 3 to 6.9 years, between 2007 and 2008. Spirometries were performed with a Jaeger MaterScope spirometer, according to ERS/ ATS guidelines. Appropriate quality control criteria for preschool children were applied (rapid onset of expiration, repeatability and free from artefact, cough or glottic closure). Children with significant prior or current health problems were excluded from analysis. Z-scores were calculated from the GLI-2012-white equations. If there was no offset between the reference and test populations, the mean (SD) z-scores of the test population would be 0 (1). A difference of ≥ 0.5 Z-score was considered to be clinically significant. Results. Of 543 children recruited, 405 fulfilled our criteria as ‘healthy’. Of these, 332 (81.9%) performed technically acceptable and reproducible manoeuvres. A total of 96.2% and 83.2% children respectively, achieved an expiration time higher than 0.75 and 1 second, with a mean forced expiratory time (FET) of 1.58 (0.62) (range 0.56-3.59) seconds. Z-scores were calculated for the spirometry outcomes based on the GLI-2012 equations for 310 healthy White preschool children aged 3 to 6 years with good quality control criteria. The mean Z-score (SD) for FVC, FEV1, FEV0.75 and FEF25-75% was -0.35 (0.98), 0.01 (1), -0.01 (1), and -0.04 (0.95), respectively. Conclusions. Most preschool children can achieve good forced spirometry manoeuvres. GLI-2012 equations appear to be appropriate for Spanish preschool children. These data provide further evidence to support widespread application of the GLI-2012 spirometric equations.

Proyecto:

Valoración funcional y de la calidad de vida tras implante de cabestrillo reajustable tipo remeex en incontinencia de orina femenina recidivada o insuficiencia esfinteriana intrínseca

  • Errando Smet, Carlos
Introducción: La incontinencia de orina de esfuerzo no representa un riesgo vital para las pacientes, pero influye muy negativamente sobre su calidad de vida, con repercusión sobre múltiples esferas de la actividad diaria. La cirugía de la IOE con cabestrillo reajustable tipo Remeex® ha mostrado una buena tasa de éxitos en pacientes con incontinencia de orina de esfuerzo recidivada (IOERec) o incontinencia esfinteriana intrínseca (IEI). En esta tesis se analiza si la curación de estas pacientes supone cambios significativos en el funcionalismo del tramo urinario inferior, y si la intervención conduce a una mejoría significativa en la calidad de vida (CdV) de las pacientes. Métodos: Se analizan prospectivamente los cambios funcionales y en la CdV en 205 pacientes intervenidas mediante implante de cabestrillo suburetral reajustable tipo Remeex® en pacientes con IOERec o IEI. Las pacientes se clasifican preoperatoriamente mediante la Prueba de la tos, Qtip test, y Urodinamia en: IOERec (96 casos) y IEI (109 casos). Los cambios funcionales se evalúan mediante Urodinamia y la mejoría en la CdV mediante la cumplimentación del cuestionario Kings Health (KH) validado en castellano. Ambas determinaciones se realizan antes y después de la cirugía. Se analizan igualmente variables clínicas, que incluyen el número de compresas, la satisfacción de la paciente con el procedimiento así como las complicaciones de la cirugía. Resultados: Tras un seguimiento medio de 60 meses (18-159), 170 pacientes (83%) están curadas de la IOE. En 35 pacientes (17%) persiste la IOE. Treinta y una pacientes (15%) presentan incontinencia de urgencia, aunque están curadas de su IOE. La evaluación urodinámica muestra un empeoramiento estadísticamente significativo en la mayoría de los parámetros de la fase de llenado y de vaciado, sin poder considerar patológicos los datos postoperatorios. La comparación entre las puntuaciones de CdV pre y postoperatorias muestra una mejoría estadísticamente significativa en todos los dominios del KH, con un cambio mínimo de 10 puntos en 8/9 dominios, tanto en pacientes curadas como no curadas. No se objetivaron diferencias estadísticamente significativas ni en las variaciones funcionales ni en la magnitud de la mejoría en CdV en pacientes con IOERec versus IEI. Conclusiones: La suspensión uretral con cabestrillo reajustable tipo Remeex® produce cambios funcionales estadísticamente significativos en las pacientes curadas y no curadas en ambas indicaciones, estando los parámetros postoperatorios dentro de los márgenes de la normalidad. No obstante, la importancia clínica de las variaciones observadas es escasa. La cirugía condiciona una mejoría estadísticamente significativa en la CdV percibida por las pacientes, tanto curadas como no curadas, siendo esta mejoría similar en pacientes con IOERec y IEI. Descriptores: Incontinencia de orina de esfuerzo femenina, cirugía, calidad de vida, urodinamia, cabestrillo suburetral., Introduction: Stress urinary incontinence (SUI) does not represent a vital risk for patients, nevertheless implies an overall negative impact in many areas of daily activities and in the quality if life (QoL) of patients in general. The surgical treatment of SUI with Remeex® re-adjustable sling has shown a good cure rate in recurrent and intrinsic sphincteric deficiency (ISD) patients. The matter of the present thesis is to analyze if the cure implies significant functional changes in the lower urinary tract, and to clarify if the surgery produces a significant improvement in QoL of those patients. Methods: The functional and QoL aspects are prospectively analyzed in 205 patients with recurrent SUI or ISD after Remeex® re-adjustable sling surgery. The patients are classified by means of cough test, Q-tip test and Urodynamics in recurrent SUI (96 cases) and ISD (109 cases). The functional variables are analyzed by Urodynamics and QoL by means of the Spanish validated version of the King’s Health Questionnaire (KH) before and after the surgery. Other clinical variables such as number of pads, satisfaction with the procedure and complications are also analyzed. Results: After a mean follow up period of 60 months (18-159) 170 patients (83%) are cured of SUI. SUI persist in 35 patients (17%) and 31 cases without SUI presents urge incontinence. The urodynamic evaluation shows a significant deterioration in most of the filling and voiding variables nevertheless the postoperative parameters can’t be considered pathologic. There is a significant improvement in the QoL assessment in general and in every domain of the KH in particular with a minimum 10 points-change in 8/9 domains, both in patients cured or not of SUI. There were no statistically significant differences in the functional changes or in the QoL improvement between the patients with recurrent SUI or ISD. Conclusions: The Remeex® re-adjustable sling surgery produces a significant functional changes in patients cured or not of SUI, being the postoperative parameters studied within the range of normality. Nevertheless the clinical significance of these changes is limited. The surgery produces a significant improvement in patient perceived quality of life both in patients cured or not of the SUI, being this improvement similar in recurrent and ISD cases. Descriptors: Stress urinary incontinence, female, surgery, quality of life, urodynamics, suburethral sling

Proyecto:

Papel de STAT1 y STAT3 en la tolerancia inducida por Staphylococcal enterotoxin B

  • Mateus Medina, Eder Fredy
La inoculación de Staphylococcal enterotoxin B (SEB) en combinación con DGalactosamina en ratones BALB/c, induce shock tóxico y provoca la muerte al cien por cien de los ratones. Una pronta y elevada liberación de IL-2, IL-6, IFNγ y TNFα, así como una activación de STAT1 y STAT3 fueron observadas durante este proceso. Por el contrario, la inoculación periódica de bajas dosis de SEB modifico la respuesta y evito la muerte de los ratones tras inducirles el shock tóxico. Los niveles séricos de citocinas proinflamarorias IL-2 e IFNγ así como sus receptores celulares fueron bajos en estos ratones, mientras que los niveles de IL-10 fueron muy elevados. En el shock tóxico IFNγ fue el responsable de la marcada activación de JAK/STAT1 y de provocar la muerte ya que como se probó, al inhibir las Proteinas JAK con AG490 los niveles de IFNγ así como los de su receptor se redujeron y se evito la muerte. IL-6 fue quien activo STAT3 durante el shock tóxico mientras que IL-10 jugo un papel fundamental en la activación de STAT3 en los ratones tolerizados. EL papel relevante de las células CD4 fue determinado cuando los ratones control que recibieron los linfocitos T CD4 sobrevivieron a la muerte tras la inducción de shock tóxico. Adicionalmente, linfocitos T CD4 purificados a partir de ratones tolerizados, Durante el proceso de tolerización proteínas implicadas en la señalización vía TCR como DGKα

Proyecto:

La relación entre filosofía y ciencia en la obra de José Ferrater Mora

  • Velásquez Giraldo, Carla Isabel
Esta tesis trata de la relación entre filosofía y ciencia en el pensamiento de José Ferrater Mora. El método empleado para analizar esta relación filosofía-ciencia es de carácter internalista y tiene en cuenta el método integracionista, creado y empleado por el mismo Ferrater. La línea guía del análisis crítico llevado a cabo consiste en buscar las ideas e influencias de la ciencia diseminadas en su obra y aislar tanto como sea posible este aspecto, dándole unidad al tema de la relación filosofía-ciencia. De este modo, se pretende resaltar un aspecto de su obra que no se halla sistemáticamente explícito. Se clasifica su filosofía en tres etapas: existencialista, analítica e integracionista. A través de ellas se busca identificar y analizar la clara pero a la vez fragmentaria influencia de la ciencia en la evolución de sus ideas, para determinar cómo se relacionan y hasta qué punto la ciencia las determina. Se hace explícita la conexión entre sus resultados ontológicos y la ciencia, que convergen en el realismo científico resultando en una posición denominada monismo sui generis o materialismo emergentista, cuyas implicaciones recorren los cuatro niveles del continuo ontológico que él propuso, a saber: físico, biológico, social y cultural. Se analizan implicaciones como el antiantropocentrismo y el imperativo hipotético en ética. Para dimensionar el peso que la ciencia tuvo en su filosofía, se compara al autor con tres filósofos de la ciencia contemporáneos: Karl Popper, Mario Bunge y Ulises Moulines, buscando la razón de sus diferencias o similitudes. Se determina que el modo de Ferrater de concebir la ciencia tuvo tal importancia en su pensamiento, que en el análisis se acaba por encontrar motivos para proponer un replanteamiento del concepto de razón basado en el pensamiento de Ferrater Mora acerca de la conexión filosofía-ciencia., This thesis deals with the relation between Philosophy and Science in the work of José Ferrater Mora. The method implemented to analyze this philosophy-science relation has an internalist character, and it takes into account the integrationist philosophical method, both created and implemented by Ferrater himself. The common thread of the critical analysis carried out consists in searching for the ideas and influences of science which are spread all over his work, and isolating this aspect as much as possible, giving thus unity to the topic of the philosophy-science relation. This way, it is intended to highlight an aspect of his work which is not systematically explicit. His philosophy is classified in three stages: existentialist, analytical and integrationist. Through them it is intended to identify and analyze the clear but yet fragmentary influence of science on the evolution of his ideas, so as to determine how they are related and to what extent science determines them. The connection between his ontological results and science becomes explicit, they converge in scientific realism resulting in a position called sui generis monism or emergentist materialism, and its implications go through the four levels of the ontological continuum he proposed, namely: physical, biological, social and cultural. Implications such as the anti-anthropocentrism and the hypothetical imperative are analyzed. In order to have a dimension of the importance science had in his philosophy, the author is compared to three contemporary philosophers of science: Karl Popper, Mario Bunge y Ulises Moulines, to look for the cause of their differences or similarities. It is determined that the way Ferrater conceived science had such an importance in his thinking, that the analysis finally suggests there are grounds to propose the rethinking the concept of reason based on the work of Ferrater Mora about the philosophy-science connection.

Proyecto:

Efecto de una intervención educativa sobre la frecuencia y adecuación de la asistencia a urgencias de las embarazadas de nuestra área

  • Ferriols Pérez, Elena
Las visitas inadecuadas a urgencias, que podrían ser resueltas en atención primaria, son frecuentes, y suponen un gasto sanitario que podría reducirse. Los objetivos de nuestro trabajo son: Describir la adecuación de las visitas de las mujeres embarazadas al servicio de urgencias de nuestro centro, tratando de identificar los factores de riesgo para la generación de visitas inadecuadas; elaborar y validar un tríptico informativo sobre los posibles síntomas que pueden aparecer durante el embarazo y qué hacer si aparecen y conocer la eficacia, para reducir las visitas inadecuadas y la frecuentación a urgencias de esta intervención educativa, mediante un estudio de intervención aleatorizado. Se revisaron 1743 visitas a urgencias de obstetricia, clasificándose los motivos de consulta de acuerdo con los tres niveles de adecuación: adecuados, medianamente adecuados e inadecuados. Estos motivos fueron adecuados en los 38,9%, moderadamente adecuados en el 46,7% e inadecuados en el 14,4%. Aquellas pacientes con antecedentes de una muerte perinatal o una gestación de mayor riesgo tendieron a distribuir sus motivos de consulta en los grupos de motivos moderadamente adecuados e inadecuados (marginalmente significativo). Se encontró una tendencia hacia los motivos de consulta más apropiados en embarazos más evolucionados, y menos adecuados en gestaciones más tempranas. El número de fetos a término, pretérmino y abortos previos, se mostraron como variables que no modificaban el nivel de adecuación de forma estadísticamente significativa. Nuestros datos demuestran que la cantidad de visitas inadecuadas y moderadamente adecuadas podría reducirse en un 61% mediante la aplicación de diferentes intervenciones, lo que reduciría de igual modo el gasto sanitario. El tríptico fue validado por cuatro expertos en Obstetricia y por un grupo de 19 gestantes y puérperas. Éste fue repartido en un grupo caso de 209 pacientes embarazadas, aprovechando la primera ecografía de seguimiento y fue comparado a un grupo control de 216 pacientes. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos caso y control con respecto a la variable principal Nivel de Adecuación, tampoco en la frecuentación a urgencias entre ambos grupos, siendo de 1,83 visitas de media para ambos grupos. Se hallaron diferencias estadísticamente significativas en el requerimiento de ecografía (mayor en el grupo caso), sin embargo no se hallaron diferencias estadísticamente significativas en la necesidad de ingreso, de sedimento, analítica, ni de registro cardiotocográfico. En análisis a corto plazo no se observaron más diferencias, la herramienta no demostró ser efectiva tampoco a corto plazo. Las visitas inadecuadas tenían lugar con mayor frecuencia por la mañana y por la noche. A mayor edad gestacional se observó una tendencia a generar visitas más adecuadas. En conclusión tras validar un tríptico informativo sobre los posibles síntomas que pueden aparecer durante la gestación y realizar una sencilla y económica intervención educativa sobre una población de gestantes, que ya había demostrado un alto grado de inadecuación en sus motivos de consulta a urgencias, no hemos podido demostrar su eficacia., Inadequate emergency visits which could be resolved in primary care are frequent. Moreover, they are an unnecessary healthcare service outlay, which could be reduced. There are several aims of this study. First, we would like to describe the adequacy of the emergency visits by pregnant women in our Hospital and to identify the risk factors for an inappropriate visit. Secondly, we intend to develop and validate a leaflet about the symptoms that may occur during pregnancy and instructions for treatment should they appear. Finally, we will analyze the effectiveness of the leaflet to reduce inappropriate visits and attendance to the emergency room by a randomized intervention study. Specifically, out of a sample of 1,743 visits to the Gynecology and Obstetrics emergency, we classified the reasons for consultation according to the three levels of adequacy: adequate, moderately adequate and inadequate. Our findings show consultation motivations were adequate in 38.9% of the cases, moderately adequate in 46.7% and inadequate in 14.4 %. Several factors shaped variations in results. Patients with a history of stillbirth, death child or higher gestational risk tended to distribute their reasons of consultation in groups of moderately adequate and inadequate (marginally significant). We found a trend towards more appropriate reasons for consultation in more developed pregnancies while it was less adequate in the earlier gestations. The number of children at term or preterm and miscarriages are variables that didn´t change the level of adequacy in a statistically significant number. This shows that the amount of inadequate and moderately adequate visits to the emergency department could be reduced by 61 % by implementing different interventions. Therefore, unnecessary expense could be reduced. The leaflet was validated by four obstetricians’ experts and a group of 19 pregnant and puerperal women. The leaflet was committed in a group of 209 pregnant women, during their first ultrasound, and they were compared to a control group of 216 pregnant women. Adequacy level was not different between the case and the control group. No significant differences were found in the primary endpoint: "level of adequacy", between the case group and control group. Every pregnant woman went to emergency room 1.83 times in each group. We found significant differences in ultrasound requirement (the case group required more sonography) but not in hospitalization requirement, urine sediment requirement, "fetal non-stress test" requirement or blood test requirement. No significant differences were found in the short-term analysis; the tool neither proves to be effective in the short term. The inadequacy visits were more frequent during morning and nights. The higher gestational age was, the more appropriate were the visits. In conclusion we validated a leaflet about the symptoms that may occur during pregnancy and used it to make a simple and economic educational intervention in the pregnant woman population. Although we have demonstrated their high level of inappropriate visits to the emergency department, we could not demonstrate efficacy of the educational intervention under these conditions.

Proyecto:

Array CGH com a primera opció per al diagnòstic genètic postnatal

  • Castells Sarret, Neus
La citogenètica convencional detecta un 3-5% dels pacients amb retard global del desenvolupament / discapacitat intel·lectual (RGD / DI) i / o malformacions congènites (MC). L'amplificació de sondes múltiples dependents de lligació (MLPA) permet incrementar la taxa diagnòstica entre 2,4-5,8%. Actualment els arrays d'hibridació genòmica comparada (aCGH) constitueixen l'eina diagnòstica amb major rendiment en pacients amb RGD / DI, MC i trastorns de l'espectre autista (TEA). L'objectiu del present treball ha estat avaluar l'eficiència de l'ús dels aCGH com a tècnica de primera opció diagnòstica en aquestes i altres indicacions (epilèpsia, talla baixa). Per assolir aquest objectiu, s'han estudiat 1.000 pacients afectats de les patologies abans esmentades mitjançant la tècnica de aCGH, utilitzant una estratègia d'hibridació pacient versus pacient i afegint el suport de la tècnica de MLPA en el 50% dels pacients estudiats. En primer lloc es va validar la tècnica i es va escollir la plataforma d’oligoarrays. Per tal de minimitzar costos i incrementar la eficiència, es va utilitzar l’estratègia d’hibridació de pacient versus pacient amb MLPA confirmatòria i es van establir criteris de diagnòstic per optimitzar la detecció de desequilibris patogènics. Per facilitar la interpretació dels resultats es va dissenyar un programa informàtic EasyArray. Es van detectar desequilibris d'efecte patogènic en un 14% dels pacients (140 / 1.000). En funció del fenotip es van diagnosticar un 18,9% dels pacients afectats de RGD / DI; un 13,7% de les MC; un 9,75% de les patologies psiquiàtriques, 1 7,01% dels casos amb epilèpsia i un 13,3% dels pacients amb talla baixa. Dins de les MC destaquen les del sistema nerviós central amb un 14,9% i les cardiopaties congènites amb un 10,6% de diagnòstics. Dins de les patologies psiquiàtriques, destaquen els pacients amb TEA amb un 8.9% de diagnòstics. Podem concloure que la tècnica d’arrayCGH té un rendiment diagnòstic molt superior al del cariotip amb bandes G. La seva utilització com a eina diagnòstica de primera opció juntament amb el disseny d’estratègies d’hibridació no estàndards, suposa una reducció considerable de costos. Els nostres resultats demostren l'efectivitat i eficiència de la utilització de l’arrayCGH com a primera opció en el diagnòstic genètic dels pacients amb sospita de desequilibris genòmics. Tot això avala la seva inclusió dins del Sistema Nacional de Salut., Conventional cytogenetics diagnoses 3-5% of patients with unexplained developmental delay / intellectual disability (DD / ID) and / or multiple congenital Anomalies (MCA). Multiplex ligation probes Amplification (MLPA) increases diagnostic rate between 2.4 to 5.8%. Currently the array comparative genomic Hybridization (CGH) is the highest performing diagnostic tool in patients with DD / ID, MC and autism spectrum disorders. Our aim was to evaluate the efficiency of the use of aCGH as first-line test replacing the karyotype and MLPA in these and other pathological indications (epilepsy, short stature). A total of 1000 patients referred by one or more of the above mentioned disorders were analysed by aCGH using a methodology / strategy hybrid alternative patient versus patients adding support MLPA technique in 50% of patients studied. Following a validation period, an oligoarray platform was chosen. In order to minimize costs and increase efficiency, a patient versus patient hybridization strategy plus MLPA confirmation was used, and analysis criteria were set to optimise detection of pathogenic imbalances. In order to facilitate interpretation of results, a database application named Easy Array was designed. Pathogenic genomic imbalances were detected in 14% of the cases (140/1000), with a variable distribution of diagnosis according to the phenotypes: 18.9% of patients with DD / ID, 13.7% of MCAS, 9.75% of Psychiatric pathologies, 7.01% of patients with Epilepsy and 13.3% of patients with short Stature. Within the MCA, central nervous system abnormalities and congenital heart diseases accounted for 14.9% and 10.6% of diagnosis respectively. Among the Psychiatric disorders, patients with ASD accounted for 8.9% of diagnosis. We can conclude that Array-CGH provides a substantially higher diagnostic yield tan G-banded chromosomes analysis. Its use as first line test and the development of non-standard hybridization strategies reduces consumable costs considerably. Our results demonstrate the effectiveness and efficiency of the use of arrayCGH as the first line test in genetic diagnosis of patients suspected of genomic imbalances, supporting its inclusion within the National Health System.

Proyecto:

Secuenciación del exoma en anemia de Fanconi: del diagnóstico al descubrimiento de un nuevo gen

  • Bogliolo, Massimo
La anemia de Fanconi (AF) es un trastorno genético raro de inestabilidad genómica que se caracteriza por insuficiencia de la médula ósea y predisposición al cáncer. Las 19 proteínas AF conocidas hasta el día de hoy están implicadas en la reparación de los enlaces entrecruzados del ADN (ICL). El diagnóstico molecular es de capital importancia para los pacientes AF y sus familias. La caracterización de las mutaciones permite el diagnóstico prenatal y preimplantacional, de identificar portadores en las familias y de descartar la enfermedad en donantes emparentados para el trasplante de médula ósea (TMO). Las mutaciones pueden ser utilizadas como marcadores para monitorizar el éxito del TMO y también son importantes para el desarrollo de nuevas terapias como la terapia génica o las últimas técnicas de "edición de genoma" para corregir el gen mutado AF. Debido a la heterogeneidad genética de la AF la identificación del gen mutado puede requerir varios meses de trabajo altamente especializado. El uso de las tecnologías de nueva generación para la secuenciación del ADN como la secuenciación del exoma (whole exome sequencing; WES) pueden ser una válida alternativa para caracterizar molecularmente los pacientes AF independientemente del subtipo. En este estudio se presentan los resultados de la caracterización molecular de 49 pacientes deAF utilizando WES. Para simplificar el proceso de diagnóstico molecular, se utilizó un kit comercial para el enriquecimiento de las secuencias exómicas y caracterizamos las grandes deleciones por análisis de cobertura. Todas las mutaciones encontradas fueron confirmadas por secuenciación de Sanger o Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). Fuimos capaces de caracterizar por completo 42 de 49 pacientes (85,7%) y 91 de 99 alelos mutados (92,8%) demostrando así el potencial de la WES para la caracterización molecular de la AF. El análisis por WES de individuos AF no clasificados nos permitió descubrir como causa de AF mutaciones bialélicas en ERCC4, un gen que codifica para la nucleasa XPF previamente conectada con la reparación por escisión de nucleótidos (NER) y con los síndromes Xeroderma Pigmentosum y progeria XFE. La complementación del fenotipo de las líneas celulares de AF con el cDNA wt de ERCC4, proporcionó la evidencia genética de que las mutaciones en ERCC4 causaban este subtipo de AF (FA-Q). Análisis bioquímicos y funcionales demostraron que las mutaciones en ERCC4 que causan AF- alteraban la función de XPF en la reparación de los ICL sin comprometer la NER. Nuestros datos demuestran que, dependiendo de las mutaciones en ERCC4 y el resultante equilibrio entre ambas actividades de reparación del ADN, los individuos pueden presentar tres trastornos distintos, Nuestros estudios destacan la naturaleza multifuncional de la endonucleasa XPF en la estabilidad del genoma y las enfermedades humanas. Para investigar el papel de ERCC4 en la susceptibilidad al cáncer de pecho y ovario, como ocurre con otros genes AF, examinamos los 11 exones y las regiones intrónicas proximales de ERCC4 in1573 casos de cáncer familiar de mama y ovario, que habían dado negativo para mutaciones en BRCA1 y BRCA2 y 854 controles. La prevalencia de los portadores de mutaciones en ERCC4 no difiere entre los casos y los controles, sugiriendo que ERCC4 no es un gen de susceptibilidad al cáncer de mama y ovario. Curiosamente, la prevalencia de portadores de mutaciones en ERCC4 (1/288 individuos) es similar a la reportada para FANCA, mientras que hay 100 veces más pacientes FA-A que FA-Q. Esto indica que la mayoría de las combinaciones de mutaciones bialélicas en ERCC4 son letales a nivel embrionario. Por último, se identificaron mutaciones adicionales en ERCC4 capaces de interrumpir específicamente la reparación de los ICLs., Fanconi anemia (FA) is a rare genomic instability disorder characterized by progressive bone marrow failure and predisposition to cancer. 19 FA-associated proteins are involved in the repair of DNA interstrand crosslinks (ICLs). Molecular diagnosis is a capital issue for FA patients and their families. The characterization of the mutations allows prenatal and preimplantacional diagnosis, permit to identify carriers in FA families and to rule out the disease in related donors’ bone marrow transplantation (BMT). Mutations can be used as markers to monitor the success of BMT and their characterization is also required for the development of new therapies such as gene therapy or the latest techniques of "genome editing" to correct the defect in the mutated FA gene. Due to the genetic heterogeneity of FA the identification of the mutated gene in a given FA patient can require several months of highly specialized work. The use of the latest Next Generation Sequencing technologies such as whole exome sequencing (WES) could be a valid alternative to subtype and molecularly characterize all FA patients regardless of their complementation groups. In this study we present the results of the molecular characterization of 49 FA patients using WES. To simplify even more the molecular diagnosis process, we used a commercial kit for target enrichment of our samples and we characterized large deletions by coverage analysis. All mutations found were confirmed by Sanger sequencing or Multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA). We were able to completely characterize 42 out of 49 patients (85,7%) and 90 out of 97 mutated alleles (92,8%) thus demonstrating the potential of WES in FA molecular characterization. WES of unclassified FA individuals allowed us to discover biallelic germline mutations in ERCC4 (XPF) as a cause of FA: ERCC4 encodes for XPF a structure-specific nuclease- previously connected to nucleotide excision repair (NER) and to Xeroderma pigmentosum and XFE progeroid syndromes. Genetic reversion with wild-type ERCC4 cDNA of FA cell lines phenotype, provided genetic evidence that mutations in ERCC4 cause this FA subtype (FA-Q). Further biochemical and functional analysis demonstrated that the identified FA-causing ERCC4 mutations strongly disrupt the function of XPF in DNA ICL repair without severely compromising NER. Our data show that depending on the type of ERCC4 mutations and the resulting balance between both DNA repair activities, individuals present with one of three clinically distinct disorders, highlighting the multifunctional nature of the XPF endonuclease in genome stability and human disease. To investigate the possible role of ERCC4 in breast and ovarian cancer susceptibility, as occurs with other FA genes, we screened the 11coding exons and exon–intron boundaries of ERCC4 in1573 index cases from high-risk Spanish familial breast and ovarian cancer pedigrees that had been tested negative for BRCA1 and BRCA2 mutations and 854 controls. The frequency of ERCC4 mutation carriers does not differ between cases and controls, suggesting that ERCC4 is not a cancer susceptibility gene. Interestingly, the prevalence of ERCC4 mutation carriers (1/288) is similar to that reported for FANCA, whereas there are approximately100-fold more FA-A than FA-Q patients, indicating that most biallelic combinations of ERCC4 mutations are embryo lethal. Finally, we identified additional ERCC4 mutations specifically disrupting ICL repair.

Proyecto:

Alteraciones del gen MYC en linfomas agresivos de células B: evaluación mediante FISH, relación con la expresión proteica y valor pronóstico.

  • Tapia Meledo, Gustavo
En la presente tesis doctoral hemos estudiado diferentes aspectos metodológicos en la caracterización del gen MYC de aplicación práctica en el diagnóstico, tratamiento y valoración pronóstica de linfomas agresivos de células B, y hemos aplicado estos conocimientos metodológicos en un subgrupo de linfomas concreto: los linfomas primarios del sistema nervioso central (CNS-DLBCL). En el primer trabajo de la tesis demostramos que el gen MYC se encuentra reordenado en un subgrupo de linfomas difusos de células grandes B (DLBCL), además de linfomas de Burkitt (BL) y linfomas inclasificables de características intermedias (BCLU). La presencia de la traslocación del gen MYC se asoció a una mayor expresión proteica que puede detectarse mediante técnicas inmunohistoquímicas (70% vs. 28% en la serie global y 61% vs. 28% en DLBCL). La sobreexpresión de MYC no se correlacionó con la presencia de ganancia de copias del gen, con otros marcadores inmunohistoquímicos (CD10, BCL6, BCL2 y MUM1), el índice de proliferación celular (Ki67) o el subtipo molecular según el algoritmo de Hans. Por otro lado, observamos que un subgrupo de DLBCL sin reordenamiento del gen MYC expresa niveles proteicos elevados, los culaes deben obedecer a mecanismos alternativos al reordenamiento génico. En el segundo trabajo de la tesis comparamos los resultados obtenidos al estudiar el estado del gen MYC mediante diferentes sondas comerciales de FISH: una sonda de fusión IGH-MYC y dos sondas de separación. En los 13 casos con reordenamiento IGH-MYC, la traslocación pudo detectarse con las tres sondas evaluadas. Por el contrario, en 7 de los 13 casos (54%) con reordenamiento no-IGH-MYC (IGK-MYC, IGL-MYC o no-IG-MYC), la traslocación pudo detectarse inequívocamente con una única sonda (de separación), siendo el resultado de las otras sondas no concluyente o negativo (falso negativo). Por otro lado, 9 de los 15 casos (60%) con un patrón sugestivo de traslocación no-IGH-MYC con la sonda de fusión eran debidos a ganancia de copias del gen MYC, y no a la presencia de reordenamiento, tal y como se demostró con las dos sondas de separación (falso positivo). En base a los datos obtenidos en este estudio, proponemos una aproximación doble con el uso de una sonda FISH de fusión y otra de separación a la hora de valorar la presencia de alteraciones en la banda cromosómica 8q24. Finalmente, en el último trabajo de la tesis evaluamos el papel del reordenamiento del gen MYC junto con los genes BCL2 y BCL6 y su expresión proteica en el CNS-DLBCL y su posible valor pronóstico. En una serie de 42 CNS-DLBCL observamos unos niveles elevados de expresión del gen MYC en el 43% de los casos, y esta expresión elevada se correlacionó con una menor supervivencia global (OS). La expresión de niveles elevados de MYC no era debida a la presencia de reordenamientos del gen, ya que no se demostró reordenamiento del gen MYC en ningún caso. Los linfomas con una coexpresión de niveles elevados de MYC y BCL2 mostraron una menor OS, si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas. En ningún caso se detectó la traslocación del gen BCL2. El gen BCL6 se encontraba reordenado con frecuencia (44% de los casos), pero la presencia de traslocaciones no se correlacionó con el pronóstico. En conclusión, en este estudio demostramos que el CNS-DLBCL con frecuencia presenta sobreexpresión del gen MYC, y que esta sobreexpresión identifica un subgrupo de linfomas con comportamiento más agresivo. Por lo tanto, el estudio de la expresión del gen MYC mediante inmunohistoquímica podría ayudar a una valoración pronóstica más precisa en el CNS-DLBCL., In this doctoral thesis we have studied some methodological aspects in the MYC gene characterization with clinical utility in the diagnosis, treatment and prognostic evaluation of aggressive B-cell lymphomas. Specifically, we have applied this knowledge to the study of a lymphoma subgroup: diffuse large B-cell lymphoma of the central nervous system (CNS-DLBCL) In the first study we found that some diffuse large B-cell lymphomas (DLBCLs), such as Burkitt’s lymphoma a(BL), harbored MYC gene rearrangements. MYC gene translocation was associated with higher MYC protein expression as assessed by immunohistochemistry (70% vs. 28% in the whole series and 61% vs. 28% in DLBCL cases). MYC protein expression was not related with increased MYC gene copy numbers, the other immunohistochemical markers evaluated (CD10, BCL6, BCL2 and MUM1), the proliferative index (Ki67) or the cell of origin according to Hans algorithm. Moreover, we found that some DLBCLs lacking MYC gene rearrangements show high levels of MYC protein expression, due to unknown mechanisms. In the second study, we assessed the impact of FISH probe selection in the evaluation of MYC gene rearrangement. The results obtained with one fusion IGH-MYC and two break-apart commercial probes in a series of 91 aggressive B-cell lymphomas were compared. All cases (n=13) with IGH-MYC translocation could be detected with all three probes. However, 7 of 13 cases (54%) with non-IGH-MYC (IGK-MYC, IGL-MYC or non-IG-MYC) were unambiguously detected by just one of the probes tested, whereas the other probes yielded non-conclusive or negative results (false negative). On the other hand, when the IGH-MYC fusion probe was used, 9 of 15 cases (60%) with hybridization patters suggestive of a non-IGH-MYC rearrangement were attributable to MYC copy gain rather than MYC translocation, as demonstrated by both break-apart probes (false positive). Our results indicate that detection of MYC gene rearrangement could be optimized by a two-probe approach involving the application of both IGH-MYC dual-fusion and MYC break-apart selected probes. Finally, in the third study, we evaluated the role of MYC, BCL2 and BCL6 gene status and their protein expression in a series of 42 CNS-DLBCL. We observed high MYC protein expression in 43% of cases, and this was associated with lower overall survival (OS). MYC protein expression was not related to MYC gene rearrangement, since translocation was not found in any instance. Cases with concurrent expression of MYC and BCL2 showed a lower OS, although the difference did not reach statistical significance. Translocation involving BCL2 gene was not detected in any case. The BCL6 gene was frequently translocated (44%), but it was unrelated to survival. In conclusion, we found that CNS-DLBCLs frequently show MYC protein overexpression and that its immunohistochemical detection may contribute to a more accurate risk stratification of CNS-DLBCL patients.

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Impacte d’un sistema de telemedicina en l’atenció de l’ictus agut en un hospital comarcal

  • Pedragosa Vall, Àngels
Introducció: El gener del 2007 es va instal·lar un sistema de Telemedicina entre un hospital comarcal carent de neuròleg de guàrdia i el centre referència per a l’atenció dels pacients amb ictus agut, permetent l’avaluació especialitzada urgent a distància, l’administració supervisada de t-PA in situ i la selecció dels pacients candidats a trasllat urgent per a tractament endovascular. Objectius: 1.) Estudiar l’impacte de la implantació d’un sistema de Telemedicina per a l’atenció dels pacients en la fase aguda de l’ictus isquèmic en un hospital comarcal. 2.) Estudiar l’eficàcia i seguretat de l’administració del tractament fibrinolític endovenós a distància. 3.) Avaluar l’impacte del Tele-ictus per la selecció de pacients amb ictus candidats a tractament endovascular. Mètodes: Durant el primer any del sistema Tele-ictus es van estudiar els pacients amb ictus de l’hospital comarcal i es van comparar amb els de l’any anterior (previ a la implantació del Tele-ictus). Posteriorment es va realitzar un estudi prospectiu dels ictus isquèmics atesos a l’hospital comarcal els primers 3 anys del sistema. Finalment es van comparar els casos d’ictus atesos al centre de referència als quals se’ls va realitzar algun procediment endovascular durant dos anys, amb diferents procedències: els valorats directament al centre de referència (IP:ingrés primari), els procedents d’un comarcal amb Tele-ictus, (STI:sistema Tele-ictus) o els procedents d’un comarcal sense Tele-ictus (no-STI:no sistema Tele-ictus). Resultats: L’any 2007 van augmentar els pacients valorats per un neuròleg especialista (17% vs. 38%; p=0,001) i els trasllats es van reduïr (17% vs. 6%; p=0,004). Es van doblar el nombre de trombòlisis (4,6% vs. 9,6%; p=0,073), reduïnt el temps des de l’inici dels símptomes (210 vs. 162 min; p=0,05), i augmentant el nombre de tractaments dins les primeres 3 hores (40% vs. 63%; p=0,09). Durant els primers 3 anys, es van realitzar 133 “teleconsultes” i 46 pacients van rebre t-PA a distància (temps mig porta-agulla de 53,4 ± 38,2 min). El 60,9% es va tractar dins les primeres 3 hores i el 100% dins les 4,5. El 71,7% va presentar millora neurològica a les 24 hores i el 8,4% transformació hemorràgica (4,3% simptomàtica). Més de la meitat presentaven un mRS <3 als 3 mesos. La mortalitat va ser del 10,9%. El 29,3% es van traslladar al centre de referència. Van rebre tractament endovascular 119 pacients: 74 (63,1%) IP, 25 (20,5%) STI i 20 (16,4%) no-STI. Els pacients STI i IP van presentar milloria clínica similar (61 vs. 63,8%; p=0,51) i milloria funcional (36,8 vs. 35,3%; p=0,722), a diferència dels no-STI (milloria clínica 31,3%) amb pitjor recuperació funcional (15,8%) que els STI (p=0,019 i p=0,046) i els IP (p=0,05 i p=0,013). Els pacients STI van presentar menor temps porta-punxada (47 vs. 69 min; p=0,047). Conclusions: La Telemedicina permet: 1.) l’avaluació especialitzada eficaç, acurada i urgent dels pacients amb ictus agut en un hospital comarcal sense neuròleg de guàrdia; 2.) l’accés segur i ràpid al tractament trombolític administrat a distància; 3.) una acurada selecció per a trasllat al centre de referència de pacients candidats a tractament endovascular., Introduction: In January 2007, a telestroke system was established between a community hospital lacking a neurologist on call and a stroke centre. The telestroke system allowed urgent remote evaluation of the patient by a specialized neurologist, supervised thrombolytic treatment and a decision for urgent transfer to the stroke centre for endovascular treatment. Objectives: We aimed to: 1.) study the impact of the implementation of a telemedicine system for the acute ischemic stroke care in a community hospital; 2.) study the efficacy and safety of thrombolysis at a distance; 3.) assess the benefits of telemedicine in selecting stroke patients for endovascular treatments. Methods: During the first year of operation of the telestroke system, we studied all acute ischaemic stroke patients admitted to the community hospital and compared the results with the previous year. Subsequently we conducted a prospective study of ischemic stroke patients treated at the local hospital the first three years of the system. Finally we studied all the acute stroke patients treated at referral center to perform any endovascular procedure during two years, according to the patients’ initial admission: primarily admitted (PA) or referred from community hospitals with telemedicine (TMHs) or without telemedicine (nonTMHs). Results: In 2007, the number of stroke patients evaluated by a specialized neurologist increased (17% vs. 38%, p=0.001), interhospital transfers were reduced (17% vs. 6%, p<0.001), thrombolytic treatments were doubled (4.5% vs. 9.6% p=0.073) and the time to t-PA treatment from symptom onset was reduced (210 vs. 162 min, p<0.05) and increased the number of patients treated in the 0–3 hours window (40% vs. 63%, p<0.09). During the first three years 133 “tele-consults” were done and 46 patient received t-PA at a distance (average time door-needle 53.4 ± 38.2 min). 60.9% patients were treated during the first three hours since symptoms onset, and 100% in less than 4.5 hours. 71.7% presented neurological improvement in 24 hours and 8.4% haemorragic transformation (4.3% symptomatic). 53.65% were functionally independent (mRS equal or less than 2) to three months. The mortality was 10.86%. 29.3% patients were transferred to the stroke centre. 119 patients received endovascular treatment: PA patients 74 (63.1%), TMH patients 25 (20.5%) and nonTM patients 20 (16.4%). TMH and PA patients had similar clinical improvement (61 vs. 63.8%; p=0.51) and good functional outcome (36.8 vs. 35.3%; p=0.722). Conversely, nonTMH patients presented a lesser degree of clinical improvement (31.3%) and poorer functional outcome (15.8%) than TMH (p = 0.019 and p = 0.046) and PA patients (p=0.05 and p=0.013). TMH patients had significantly shorter door-to-groin puncture times (47 vs. 69 min; p=0.047). Conclusions: Telemedicine: 1.) improves the quality of care administered to acute stroke patients admitted to a community hospital; 2.) allows to administer thrombolytic treatment at a distance; 3.) is an indispensable tool for select patient to transfer to the stroke centre for endovascular procedures.

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El republicanisme federal i la cultura liberal democràtica a Mallorca (1840-1900)

  • Martorell Fullana, Catalina Maria
Aquesta tesi té per objectiu conèixer el sorgiment i l’evolució del republicanisme federal a Mallorca en el vuit-cents. En ella s’han descrit els aspectes més ideològics, polítics i organitzatius del republicanisme mallorquí, però també s’han analitzat els aspectes més culturals i socials que ens han portat a conèixer el desenvolupament de tota una cultura republicana federal a la Mallorca del segle XIX. A la Mallorca vuitcentista es donà una dualitat que enfrontava per una banda un món tradicional, catòlic, ancorat sobretot al camp, amb un món modern, laic i que fou més propici a les zones urbanes. En general, les forces conservadores i catòliques gaudiren del control polític i social i combateren totes aquelles idees que pretenien donar més poder al poble. En contraposició, es desenvolupà tota una cultura liberal democràtica i popular lligada al republicanisme, que es caracteritzà pel seu laïcisme i pel seu obrerisme. En ambdós camps fou primordial el treball en el terreny de l’educació de les classes obreres i populars. Es tractava d’una educació allunyada de l’Església catòlica. Per altra banda, els republicans mallorquins promocionaren altres medis per l’emancipació de les classes subalternes com foren les cooperatives, les societats de socors mutus i les caixes d’estalvi. Aleshores, s’han distribuït els capítols tenint en compte les diferents etapes històriques, que van des dels antecedents –els quals els situem en la dècada dels quaranta-, el Sexenni i la Restauració. Posant punt i final amb la crisi finisecular i coincidint amb l’esmicolament del republicanisme federal. Amb el canvi de segle, dintre del republicanisme van vèncer vies més institucionalistes –més pròpies de la cultura liberal progressista- i amb noves estratègies que fugien de la conspiració i el retraïment electoral tan propi del republicanisme vuitcentista. Per altra banda hi són presents capítols de caire més interpretatiu que esdevenen una reflexió sobre el pensament federal generat a l’illa de Mallorca, així com també hi ha una reflexió sobre la base social dels federals mallorquins amb la seva corresponent evolució al tombant de segle. Amb tot, es mostra com al llarg del vuit-cents existí una cultura política prou consolidada, que si bé no fou visible a nivell parlamentari, va ser capaç de construir una alternativa al règim. Es constata també que aquesta alternativa es generà sobretot a les zones urbanes, especialment a la ciutat de Palma, en la qual fins i tot tingueren oportunitat de gaudir del govern municipal en distintes ocasions. Per últim no podem obviar el paper que jugaren els federals mallorquins en el disseny d’un estat federal. Al llarg del segle la defensa de la descentralització -amb un fort component social- fou una de les premisses del republicanisme mallorquí, però al tombant de segle floriren amb força els regionalismes, i marcaren un abans i un després en el republicanisme. A partir d’aquell moment es pot dir que desapareix la cultura federal mallorquina imperant fins aleshores., The objective of this thesis is the study of both appearance and evolution of federal republicanism in Majorca during the 19th century. Its ideological, political and organizational aspects have been described in this document. Moreover, the cultural and social aspects which explain the development of a complete federal republican culture in the 1800's have been also explored and exposed. In Majorca, during the 19th century, it appeared a duality which faced, on the one hand, a traditional, catholic and rural world, and, on the other hand, a modern and lay world, which had become more popular in the urban areas. To a large extent, the conservative and catholic forces not only held the political and social control but also fought against all those ideas which tried to empower the working-class. On the contrary, a complete liberal, democratic and popular culture linked to the republican ideology was developed. It is remarkable to observe that this movement was strongly marked by labour and lay ideas. In both points, the education of the worker-class was absolutely important as it was an education disassociated from the Catholic Church. Furthermore, Majorcan republican activists promoted other emancipation ways such as cooperatives, saving banks or mutual organisations. The chapters of this thesis have been distributed taking into account the several historical stages, starting from the antecedents (situated in the 40's), the period called Sexenni Revolucionari (1868-1874) and the Bourbon Crown Restoration. The final stage of our study is the turn-of-the-century crisis, when the collapse of the federal republicanism also took place. It is crucial to reveal that, after turning of the century, the most institutionalist trends were the ones who won the battle among the different republicanism thoughts. Those trends were closer to the liberal progressive culture and their new strategies were opposite to the federal republicanism trends during the 1800's (e.g.: electoral abstention or conspiracy). In addition to these stages, there are also other kind of chapters: those where the author is sort of subjective and presents not only a reflection of the Majorcan federal thought, but also a reflection of their social base and its evolution at the turn of the century. Hence, the thesis shows that, during the 19th century, it existed a political culture which was quite strong and capable to build an alternative to the regime even though it finally did not manage to get any parliamentary visibility. This investigation also reveals that this ideology appeared in the urban areas (specially in the city of Palma), where they even reached to govern the city council several times. Last but not least, it is also relevant the contribution of Majorcan federal activists to the design of a federal state. During the whole century, they had been defending the decentralisation as a big issue. None the less, in the late century, regionalisms powerfully appeared and turned out to mark a milestone for the republicanism. From that moment on, the Majorcan federal culture, which had prevailed until that period of time, was considered to disappear.

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