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Aportación a la Generación de Umbrales Adaptativos a partir de Envolventes de Sistemas con Modelos Aproximados. Aplicación a la Detección y Diagnosis Robusta de Fallos en Procesos Industriales

  • Puig Cayuela, Vicenç
El objetivo de la presente tesis es desarrollar un nuevo método de generación de umbrales adaptativos mediante la obtención de las respuestas temporales máxima y mínima a cada instante de tiempo, denominadas envolventes, a partir del modelo de un sistema con incertidumbre parmétrica de tipo intercalar en los parámetros. El nuevo algoritmo para la generación de envolventes presentado en esta tesis está basado en una ventana temporal deslizante y optimización. Una vez obtenidas las envolventes a partir del nuevo algoritmo de generación, se utilizarán para la detección robusta de fallos en procesos industriales.<br/><br/>La generación de envolventes para su posterior utilización como un umbral adaptativo en un método de detección y diagnóstico de fallo es todavía hoy un problema abierto. Se han propuesto muchos algoritmos para su generación pero ninguno de ellos consigue<br/>garantizar la obtención de las envolventes correctas, entendiendo como correctas aquellas envolventes debidas a la incertidumbre presente en los parámetros del sistema y a la incertidumbre sobre los estados iniciales.<br/><br/>El método de generación de envolventes propuesto en esta tesis consigue generar las envolventes con la precisión deseada y con la incertidumbre acumulada por el proceso de generación de las envolventes acotada.<br/><br/>Los resultados y aportaciones más significativas que se han obtenido en esta tesis se enumeran a continuación:<br/><br/>. Nuevo algoritmo para la generación de envolventes basado en optimización y en el paradigma de las ventanas deslizantes.<br/><br/>. Determinación analítica y mediante simulaciones de la longitud de ventana óptima para obtener unas envolventes correctas.<br/><br/>. Demostración de que el nuevo algoritmo evita los problemas que padecen la mayoría de algoritmos de generación de envolventes: wrapping, multiincidencias, problemas de óptimos locales y el problema de propagación de la incertidumbre.

Proyecto:

Invasive and non-invasive assessment of upper airway obstruction and respiratory effort with nasal airflow and esophageal pressure analysis during sleep

  • Morgenstern de Muller, Christian Rudolf
La estimación del esfuerzo respiratorio durante el sueño es de una importancia crítica para la identificación correcta de eventos respiratorios en los trastornos respiratorios del sueño (TRS), el diagnóstico correcto de las patologías relacionadas con los TRS y las decisiones sobre la terapia correspondiente. Hoy en día el esfuerzo respiratorio suele ser estimado mediante la polisomnografía (PSG) nocturna con técnicas imprecisas y mediante la evaluación manual por expertos humanos, lo cual es un proceso laborioso que conlleva limitaciones significativas y errores en la clasificación. <br/>El objetivo principal de esta tesis es la presentación de nuevos métodos para la estimación automático, invasiva y no-invasiva del esfuerzo respiratorio y cambios en la obstrucción de las vías aéreas superiores (VAS). En especial, la aplicación de estos métodos debería permitir, entre otras cosas, la diferenciación automática invasiva y no-invasiva de eventos centrales y obstructivos durante el sueño. <br/>Con este propósito se diseñó y se obtuvo una base de datos de PSG nocturna completamente nueva de 28 pacientes con medición sistemática de presión esofágica (Pes). La Pes está actualmente considerada como el gold-standard para la estimación del esfuerzo respiratorio y la identificación de eventos respiratorios en los TRS. Es sin embargo una técnica invasiva y altamente compleja, lo cual limita su uso en la rutina clínica. Esto refuerza el valor de nuestra base de datos y la dificultad que ha implicado su adquisición. Todos los métodos de procesado propuestos y desarrollados en esta tesis están consecuentemente validados con la señal gold-standard de Pes para asegurar su validez.<br/>En un primer paso, se presenta un sistema automático invasivo para la clasificación de limitaciones de flujo inspiratorio (LFI) en los ciclos inspiratorios. La LFI se ha definido como una falta de aumento en flujo respiratorio a pesar de un incremento en el esfuerzo respiratorio, lo cual suele resultar en un patrón de flujo respiratorio característico (flattening). Un total de 38,782 ciclos respiratorios fueron automáticamente extraídos y analizados. Se propone un modelo exponencial que reproduzca la relación entre Pes y flujo respiratorio de una inspiración y permita la estimación objetiva de cambios en la obstrucción de las VAS. La capacidad de caracterización del modelo se estima mediante tres parámetros de evaluación: el error medio cuadrado en la estimación de la resistencia en la presión pico, el coeficiente de determinación y la estimación de episodios de LFI. Los resultados del modelo son comparados a los de los dos mejores modelos en la literatura. Los resultados finales indican que el modelo exponencial caracteriza la LFI y estima los niveles de obstrucción de las VAS con la mayor exactitud y objetividad. <br/> Las anotaciones gold-standard de LFI obtenidas, fueron utilizadas para entrenar, testear y validar un nuevo clasificador automático y no-invasivo de LFI basa en la señal de flujo respiratorio nasal. Se utilizaron las técnicas de Discriminant Analysis, Support Vector Machines y Adaboost para la clasificación no-invasiva de inspiraciones con las características extraídas de los dominios temporales y espectrales de los patrones de flujo inspiratorios. Este nuevo clasificador automático no-invasivo también identificó exitosamente los episodios de LFI, alcanzando una sensibilidad de 0.87 y una especificidad de 0.85. <br/>La diferenciación entre eventos respiratorios centrales y obstructivos es una de las acciones más recurrentes en el diagnostico de los TRS. Sin embargo únicamente la medición de Pes permite la diferenciación gold-standard de este tipo de eventos. Recientemente se han propuesto nuevas técnicas para la diferenciación no-invasiva de apneas e hipopneas. Sin embargo su adopción ha sido lenta debido a su limitada validación clínica, ya que la creación manual por expertos humanos de sets gold-standard de validación representa un trabajo laborioso. En esta tesis se propone un nuevo sistema para la diferenciación gold-standard automática y objetiva entre hipopneas obstructivas y centrales. Expertos humanos clasificaron manualmente un total de 769 hypopneas en 28 pacientes para crear un set de validación gold-standard. Como siguiente paso se extrajeron características específicas de cada hipopnea para entrenar y testear clasificadores (Discriminant Analysis, Support Vector Machines y adaboost) para diferenciar entre hipopneas centrales y obstructivas mediante la señal gold-standard Pes. El sistema de diferenciación automática alcanzó resultados prometedores, obteniendo una sensibilidad, una especificad y una exactitud de 0.90. Por lo tanto este sistema parece prometedor para la diferenciación automática, gold-standard de hipopneas centrales y obstructivas. <br/>Finalmente se propone un sistema no-invasivo para la diferenciación automática de hipopneas centrales y obstructivas. Se propone utilizar la señal de flujo respiratorio para la diferenciación utilizando características de los ciclos inspiratorios de cada hipopnea, entre ellos los patrones flattening. Este sistema automático no-invasivo es una combinación de los sistemas anteriormente presentados y se valida mediante las anotaciones gold-standard obtenidas mediante la señal de Pes por expertos humanos. Los resultados de este sistema son comparados a los resultados obtenidos por expertos humanos que utilizaron un nuevo algoritmo no-invasivo para la diferenciación manual de hipopneas. Los resultados del sistema automático no-invasivo son prometedores y muestran la viabilidad de la metodología empleada. Una vez haya sido validado extensivamente, se ha propuesto este algoritmo para su utilización en dispositivos de terapia de TRS desarrollados por uno de los socios cooperantes en este proyecto., The assessment of respiratory effort during sleep is of major importance for the correct identification of respiratory events in sleep-disordered breathing (SDB), the correct diagnosis of SDB-related pathologies and the consequent choice of treatment. Currently, respiratory effort is usually assessed in night polysomnography (NPSG) with imprecise techniques and manually evaluated by human experts, resulting in a laborious task with significant limitations and missclassifications.<br/>The main objective of this thesis is to present new methods for the automatic, invasive and non-invasive assessment of respiratory effort and changes in upper airway (UA) obstruction. Specifically, the application of these methods should, in between others, allow the automatic invasive and non-invasive differentiation of obstructive and central respiratory events during sleep.<br/>For this purpose, a completely new NPSG database consisting of 28 patients with systematic esophageal pressure (Pes) measurement was acquired. Pes is currently considered the gold-standard to assess respiratory effort and identify respiratory events in SDB. However, the invasiveness and complexity of Pes measurement prevents its use in clinical routine, underlining the importance of this new database. . . All the processing methods developed in this thesis will consequently be validated with the gold-standard Pes-signal in order to ensure their clinical validity.<br/>In a first step, an (invasive) automatic system for the classification of inspiratory flow limitation (IFL) in the inspiratory cycles is presented.<br/>IFL has been defined as a lack of increase in airflow despite increasing respiratory effort, which normally results in a characteristic inspiratory airflow pattern (flattening). A total of 38,782 breaths were extracted and automatically analyzed. An exponential model is proposed to reproduce the relationship between Pes and airflow of an inspiration and achieve an objective assessment of changes in upper airway obstruction. The characterization performance of the model is appraised with three evaluation parameters: mean-squared-error when estimating resistance at peakpressure,<br/>coefficient of determination and assessment of IFL episodes. The model's results are compared to the two best-performing models in the literature. The results indicated that the exponential model characterizes IFL and assesses levels of upper airway obstruction with the highest accuracy and objectivity.<br/>The obtained gold-standard IFL annotations were then employed to train, test and validate a new automatic, non-invasive IFL classification system by means of the nasal airflow signal. Discriminant Analysis, Support Vector Machines and Adaboost algorithms were employed to objectively classify breaths non-invasively with features extracted from the time and frequency domains of the breaths' flow patterns. The new non-invasive automatic classification system also succeeded identifying IFL episodes, achieving a sensitivity of 0.87 and a specificity of 0.85.<br/>The differentiation between obstructive and central respiratory events is one of the most recurrent tasks in the diagnosis of sleep disordered breathing, but only Pes measurement allows the gold-standard differentiation of these events. Recently new techniques have been proposed to allow the non-invasive differentiation of hypopneas. However, their adoption has been slow due to their limited clinical validation, as the creation of manual, gold-standard validation sets by human experts is a cumbersome procedure. In this study, a new system is proposed for an objective automatic, gold-standard differentiation between obstructive and central hypopneas with the esophageal pressure signal. An overall of 769 hypopneas of 28 patients were manually scored by human experts to create a gold-standard validation set. Then, features were extracted from each hypopnea to train and test classifiers (Discriminant Analysis, Support Vector Machines and adaboost classifiers) to differentiate between central and obstructive hypopneas with the gold-standard esophageal pressure signal. The automatic differentiation system achieved promising results, with a sensitivity of 0.82, a specificity of 0.87 and an accuracy of 0.85. Hence, this system seems promising for an automatic, goldstandard differentiation between obstructive and central hypopneas.<br/>Finally, a non-invasive system is proposed for the automatic differentiation of central and obstructive hypopneas. Only the airflow signal is used for the differentiation, as features of the inspiratory cycles of the hypopnea, such as the flattening patterns, is used. The automatic, non-invasive system represents a combination of the systems that have been presented before and it was validated with the gold-standard scorings obtained with the Pes-signal by human experts. The outcome is compared to the results obtained by human scorers that applied a new non-invasive algorithm for the manual differentiation of hypopneas. The non-invasive system's results are promising and show the viability of this technique. Once validated, this algorithm has been proposed to be used in therapy devices developed by one of the partner institutions cooperating in this project.

Proyecto:

Development of in vitro and in vivo Bioreactors for Bone Tissue Engineering

  • Koch, Martin Andreas
Grandes defectos óseos constituyen un reto para el campo clínico, ya que no puede ser reparado por el propio organismo, sino que requieren la implantación de injertos de hueso adecuado. Para superar los inconvenientes de los injertos procedentes de fuentes autólogas o allogeneicas, la ingeniería de tejidos óseos pretende sustituir el tejido perdido utilizando el cultivo de células in vitro sobre biomateriales porosos. El cultivo de células en grandes andamios porosos ha demostrado ser difícil, que requiere bioreactores, que se utilizan para el cultivo de tejidos y el estudio del comportamiento de células en 3D de los andamios. De interés especial es el condicionamiento mecánico de los tejidos cultivados por bioreactor de la ingeniería del tejido óseo, que es capaz de aumentar el potencial osteogénico de los injertos sintéticos.<br/><br/>En este trabajo, dos sistemas de bioreactores fueron desarrollados para permitir comprender las propiedades bioactivas de andamios de diferentes materiales y la mecanoregulación del comportamiento de células o tejidos. Un sistema de bioreactor de perfusión in vitro fue desarrollado para el sembrado y cultivo de células incorporadas en cilindros de un biomaterial poroso. Varios estudios para la determinación de los parámetros del sembrado de células aplicable se llevaron a cabo, así como experimentos de cultivo de células bajo flujo de fluido constante con una estimulación mecánica adicional por alternancia del flujo.<br/><br/>Un sistema de cámara ósea fue desarrollado como un bioreactor in vivo. El sistema produjo un defecto óseo grande en tibias de perros y permitió la implantación repetida de grandes andamios porosos de materiales diferentes. El tejido creciendo en los andamios permite extraer conclusiones sobre las propiedades de osteoconductividad u osteinductividad de los andamios. Además, un dispositivo de compresión se ha desarrollado para aplicar cargas cíclicas en los andamios en vivo para estudiar el efecto de la estimulación mecánica en el desarrollo de los tejidos.<br/><br/>Los estudios con el sistema de perfusión desarrollado han demostrado que el sembrado de células en grandes andamios porosos es posible, lo que se considera crucial para el cultivo celular. El largo tiempo de cultivo de células mostró la proliferación de las células madre mesenquimales hasta dos semanas. El patrón de estimulación utilizado en el estudio aumentó la expresión de la osteocalcina, lo que indica una mayor actividad de las células, pero la ausencia de expresión de RunX2 y colágeno I impidió la determinación concluyente de la diferenciación.<br/><br/>El sistema desarrollado de la cámara ósea demostró su funcionalidad en el entorno quirúrgico durante los experimentos in vivo. Complicaciones durante los experimentos no permitieron la aplicación de las cargas cíclicas de los andamios implantados. La formación de hueso retrasada debido al defecto óseo creado y material de andamios restantes no permitieron conclusiones definitivas acerca de las propiedades del material del andamio. Sin embargo, el estudio proporciona datos para el desarrollo futuro del dispositivo y protocolo clínico.<br/><br/><br/>Los estudios realizados constituyen una novedad en respecto a la creación de bioreactores para el estudio de la andamios porosos sintéticos de grandes dimensiones in vitro e in vivo. Los sistemas desarrollados constituyen la base para otros estudios en mecanobiología de las células óseas y los tejidos., Large bone defects constitute a challenge for the clinical field, because they cannot be repaired by the body itself, but require the implantation of suitable bone grafts. To overcome the drawbacks of grafts from autologous or allogous sources, modern bone tissue engineering aims to replace lost tissue by cultivating cells in vitro on porous biomaterials. The cell culture on large porous scaffolds has shown to be difficult, requiring bioreactors, which are used for tissue culture and the study of cell behaviour in 3D scaffolds. Of special interest is the mechanical conditioning of the cultured tissue for bioreactor-based bone tissue engineering, which is able to enhance the osteogenic potential of the synthetic grafts.<br/><br/>In this work two bioreactor systems were developed to allow insight into bioactive properties of different scaffold materials and the mechanoregulation of cell or tissue behaviour. An in vitro perfusion bioreactor system was developed for the cell seeding and culture on porous biomaterial cylinders. Several studies for the determination of applicable cell seeding parameters were conducted, as well as experiments of cell culture under steady fluid flow with additional mechanical stimulation by alternating fluid flow. A bone chamber system was developed as an in vivo bioreactor. The system produced a large bone defect in dog tibia and allowed the repeated implantation of large porous scaffolds of different material compositions.<br/>The ingrowing tissue was observed to allow conclusions about osteoconductive or osteinductive properties of the scaffolds. Additionally a compression device was developed to apply cyclic loading on the scaffolds in vivo to study the effect of mechanical stimulation on tissue development.<br/><br/>The studies with the developed in vitro perfusion bioreactor system have shown that it is possible to seed cells throughout large porous scaffolds, which is deemed crucial for the further cell culture. The long time cell culture showed the proliferation of mesenchymal stem cells up to two weeks. The stimulation pattern used in the study enhanced the expression of osteocalcin, indicating an enhanced cell activity, but the absence of RunX2 and collagen I expression rendered the determination of differentiation inconclusive.<br/>The developed bone chamber system proved to be functional in the surgical environment during the in vivo experiments. Occurring complications during the experiments did not allow the application of the cyclic loading of implanted scaffolds. Delayed bone formation due to created bone defect and remaining scaffold material did not allow final conclusions about the scaffold material properties. Nevertheless the study provides input for further development of the device and clinical protocol.<br/><br/>The conducted studies constitute a novelty regarding the creation of bioreactors for the study of synthetic porous scaffolds of large dimensions in vitro and in vivo. The developed systems form the basis for further studies in mechanobiology of bone cells and tissue.

Proyecto:

Reducción de artefactos en señales electroencefalográficas mediante nuevas técnicas de filtrado automático basadas en separación ciega de fuentes.

  • Romero Lafuente, Sergio
El análisis cuantitativo y la interpretación de las señales electroencefalográficas (EEG) permiten la comprensión de la función cerebral, ayudando al diagnóstico de estados disfuncionales. Sin embargo, es conocido que cierta actividad de origen no cortical contribuye también en los registros de EEG, siendo el caso más crítico y relevante el producido por la contaminación debida a la actividad ocular. El método considerado gold standard en neuropsicofarmacología para la reducción de artefactos oculares en señales EEG está basado en la regresión lineal. Sin embargo, esta técnica no sólo reduce la contaminación ocular sino que también elimina cierta actividad cerebral. Por tanto, el desarrollo de nuevos métodos automáticos para la reducción de la actividad ocular presente en las señales EEG, que superen las limitaciones presentadas por los métodos actualmente más utilizados, constituye un paso definitivo en los ensayos clínicos dedicados a evaluar los efectos de un fármaco en el sistema nervioso central. <br/>El objetivo principal de la tesis es el diseño y evaluación objetiva de métodos automáticos de filtrado de artefactos oculares en señales EEG espontáneas para la mejora cuantitativa en los estudios de fármaco-EEG. Para ello, se estudian las diferentes situaciones de contaminación ocular en las señales EEG y su problemática bajo la situación de vigilia, mediante bases de datos de registros adquiridos en voluntarios sanos tras la administración de fármacos. Se describen los métodos clásicos de filtrado ocular y la implementación del nuevo método de filtrado automático basado en BSS. La situación más propicia para una evaluación objetiva de los diferentes métodos de filtrado ocular precisa la utilización de señales electrooculográficas (EOG) y EEG simuladas, donde las actividades ocular y cerebral puedan ser conocidas de antemano. Se generan señales simuladas a partir de la mezcla de las actividades ocular y cerebral (extraídas de señales EOG y EEG reales) mediante dos estrategias: mezclas instantáneas y mezclas convolutivas. Se realiza un análisis comparativo de la eficacia de los métodos de filtrado ocular en las señales simuladas. A continuación, se determina el impacto del filtrado ocular en la evaluación de los efectos inducidos por un fármaco en el cerebro, comparando el método propuesto basado en BSS con el procedimiento considerado gold standard.<br/>A partir de los resultados obtenidos se puede concluir que el método para la reducción de artefactos oculares basado en BSS propuesto en esta tesis doctoral muestra un mejor comportamiento que el método gold standard tanto en señales simuladas [Romero et al, 2008] [Romero et al, 2009a] como en señales reales [Romero et al, 2009b].<br/>Las aportaciones más relevantes de esta tesis son: 1) La implementación de un nuevo método completamente automático para el filtrado de la contaminación ocular en señales EEG. Este método está basado en los algoritmos de BSS AMUSE o SOBI indistintamente, se aplica a segmentos de corta duración, e incluye la detección automática de las componentes fuente asociadas a la actividad ocular. 2) La estimación de modelos MISO que reflejan la propagación de las actividades ocular y cerebral a lo largo del cuero cabelludo. Dichos modelos han permitido aportar información para aclarar la discusión acerca de la dependencia o independencia de la frecuencia en la propagación ocular. Estos resultados afirman que ambas propagaciones de la actividad ocular y cerebral pueden considerarse independientes de la frecuencia, y por tanto totalmente de acuerdo con lo esperado a partir del conocimiento biofísico existente. 3) La realización de una herramienta informática para el procesado de señales EEG en estudios de fármaco-EEG. Esta interfaz gráfica interactiva ya ha empezado a ser utilizada en diversos estudios de evaluación del efecto de un fármaco en el sistema nervioso central [Alonso et al., 2010], por el CIM del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona., Quantitative analysis and interpretation of electroencefalographic (EEG) signals are useful methods to study functional states of the brain, to evaluate drug effects and to diagnose psychiatric and neurological disorders. However, it is known that non-cortical interferences contribute to EEG recordings. Ocular artifacts are the most relevant and critical interference. The gold standard method in neuropsychopharmacology for reducing ocular contamination is based on linear regression. Nevertheless, this technique not only reduces the ocular contamination, but also cancels relevant cerebral information contained in the electrooculographic (EOG) recordings. In this way, the development of new automatic methods for reducing ocular artifacts in EEG signals, that solve the drawbacks shown by most common used techniques, is a crucial step in the clinical trials that assess the effects of a drug in the central nervous system. <br/>The aim of this PhD thesis is the design and the objective evaluation of automatic ocular filtering methods in spontaneous EEG signals in order to quantitatively improve the results and conclusions obtained in pharmaco-EEG studies. Thus, different ocular contamination situations in EEG signals are evaluated in order to understand this problematic situation during wakefulness by means of databases acquired from healthy volunteers after drug administration. The classical ocular filtering methods and the implementation of a new automatic procedure based on blind source separation (BSS) are described. The best situation for an objective evaluation of the different ocular reduction methods needs the use of simulated EOG and EEG signals, where ocular and cerebral activities can be known a priori. Simulated signals are generated from a linear mixture between ocular and cerebral activities (extracted from real EOG and EEG signals) by means of two strategies: instantaneous and convolutive mixing models. A comparative analysis of the effectiveness of the filtering methods on the simulated signals is performed. Next, the influence of ocular filtering procedures in the conclusions drawn from a pharmaco-EEG trial is assessed, comparing the method proposed in this PhD thesis based on BSS with the gold standard procedure.<br/>From the results obtained in time and frequency domain, it can be concluded that the method for reducing ocular artifacts based on BSS, developed in this PhD thesis, shows a better performance than the gold standard procedure in simulated signals [Romero et al, 2008] [Romero et al, 2009a] as much as in real signals [Romero et al, 2009b].<br/>The most relevant contributions of this thesis are: 1) The implementation of a new completely automatic method for reducing ocular contamination in EEG signals. This procedure is based on the BSS algorithms, AMUSE or SOBI indistinctly, it is applied in short duration segments, and it includes the automatic detection of the source components related to ocular activity. 2) The estimation of MISO models corresponding to the propagation of ocular and cerebral activities across the scalp. These models have contributed with interesting information about the discussion if ocular propagation is frequency dependent or independent. These results conclude that ocular and cerebral propagation can be considered practically frequency independent which is consistent to what would be expected from the biophysics knowledge. 3) The development of a computer tool for EEG signals processing in pharmaco-EEG studies. The Drug Research Center (CIM) of the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau of Barcelona has started to use this interactive graphical user interface for evaluating the effect of a drug on the brain in several pharmaco-EEG studies [Alonso et al, 2010].

Proyecto:

Breathing pattern characterization in patients with respiratory and cardiac failure

  • Garde Martínez, Ainara
El objetivo principal de la tesis es estudiar los patrones respiratorios de pacientes en proceso de extubación y pacientes con insuficiencia cardiaca crónica (CHF), a partirde la señal de flujo respiratorio. La información obtenida de este estudio puede contribuir a la comprensión de los procesos fisiológicos subyacentes,y ayudar en el diagnóstico de estos pacientes. <br/>Uno de los problemas más desafiantes en unidades de cuidados intensivos es elproceso de desconexión de pacientes asistidos mediante ventilación mecánica. Más del 10% de pacientes que se extuban tienen que ser reintubados antes de 48 horas. Una prueba fallida puede ocasionar distrés cardiopulmonar y una mayor tasa de mortalidad. Se caracterizó el patrón respiratorio y la interacción dinámica entre la frecuenciacardiaca y frecuencia respiratoria, para obtener índices no invasivos que proporcionen una mayor información en el proceso de destete y mejorar el éxito de la desconexión.Las señales de flujo respiratorio y electrocardiográfica utilizadas en este estudio fueron obtenidas durante 30 minutos aplicando la prueba de tubo en T. Se compararon94 pacientes que tuvieron éxito en el proceso de extubación (GE), 39 pacientes que fracasaron en la prueba al mantener la respiración espontánea (GF), y 21 pacientes quesuperaron la prueba con éxito y fueron extubados, pero antes de 48 horas tuvieron que ser reintubados (GR). <br/>El patrón respiratorio se caracterizó a partir de las series temporales. Se aplicó la dinámica simbólica conjunta a las series correspondientes a las frecuencias cardiaca y respiratoria, para describir las interacciones cardiorrespiratoria de estos pacientes. Técnicas de "clustering", ecualización del histograma, clasificación mediante máquinasde soporte vectorial (SVM) y técnicas de validación permitieron seleccionar el conjunto de características más relevantes. <br/>Se propuso una nueva métrica B (índice de equilibrio) para la optimización de la clasificación con muestras desbalanceadas. Basado en este nuevo índice, aplicando SVM, se seleccionaron las mejores características que mantenían el mejor equilibrio entre sensibilidad y especificidad en todas las clasificaciones. El mejor resultado se obtuvo considerando conjuntamente la precisión y el valor de B, con una clasificación del 80% entre los grupos GE y GF, con 6 características. Clasificando GE vs. el resto de los pacientes, el mejor resultado se obtuvo con 9 características, con 81%. Clasificando GR vs. GE y GR vs. el resto de pacientes la precisión fue del 83% y 81% con 9 y 10 características, respectivamente. <br/><br/>La tasa de mortalidad en pacientes con CHF es alta y la estratificación de estos<br/>pacientes en función del riesgo es uno de los principales retos de la cardiología contemporánea. Estos pacientes a menudo desarrollan patrones de respiraciónperiódica (PB) incluyendo la respiración de Cheyne-Stokes (CSR) y respiración periódica sin apnea. La respiración periódica en estos pacientes se ha asociadocon una mayor mortalidad, especialmente en pacientes con CSR. Por lo tanto, el estudio de estos patrones respiratorios podría servir como un marcador de riesgo y proporcionar una mayor información sobre el estado fisiopatológico de pacientes con CHF. <br/>Se pretende identificar la condición de los pacientes con CHFde forma no invasiva mediante la caracterización y clasificación de patrones respiratorios con PBy respiración no periódica (nPB), y patrón de sujetos sanos, a partir registros de 15minutos de la señal de flujo respiratorio. <br/>Se caracterizó el patrón respiratorio mediante un estudio tiempo-frecuencia estacionario y no estacionario, de la envolvente de la señal de flujo respiratorio. Parámetros relacionados con la potencia espectral de la envolvente de la señal presentaron losmejores resultados en la clasificación de sujetos sanos y pacientes con CHF con CSR, PB y nPB. Las curvas ROC validan los resultados obtenidos. <br/>Se aplicó la "correntropy" para una caracterización tiempo-frecuencia mas completa del patrón respiratorio de pacientes con CHF. La "corretronpy" considera los momentos estadísticos de orden superior, siendo más robusta frente a los "outliers". Con la densidad espectral de correntropy (CSD) tanto la frecuencia de modulación como la dela respiración se representan en su posición real en el eje frecuencial. <br/>Los pacientes con PB y nPB, presentan diferentesgrados de periodicidad en función de su condición, mientras que los sujetos sanos no tienen periodicidad marcada. Con único parámetro se obtuvieron resultados del 88.9% clasificando pacientes PB vs. nPB, 95.2% para CHF vs. sanos, 94.4% para nPB vs. sanos., The main objective of this thesis is to study andcharacterize breathing patterns through the respiratory flow signal applied to patients on weaning trials from mechanicalventilation and patients with chronic heart failure (CHF). The aim is to contribute to theunderstanding of the underlying physiological processes and to help in the diagnosis of these patients. <br/>One of the most challenging problems in intensive care units is still the process ofdiscontinuing mechanical ventilation, as over 10% of patients who undergo successfulT-tube trials have to be reintubated in less than 48 hours. A failed weaning trial mayinduce cardiopulmonary distress and carries a higher mortality rate. We characterize therespiratory pattern and the dynamic interaction between heart rate and breathing rate toobtain noninvasive indices that provide enhanced information about the weaningprocess and improve the weaning outcome. <br/>This is achieved through a comparison of 94 patients with successful trials (GS), 39patients who fail to maintain spontaneous breathing (GF), and 21 patients who successfully maintain spontaneous breathing and are extubated, but require thereinstitution of mechanical ventilation in less than 48 hours because they are unable tobreathe (GR). The ECG and the respiratory flow signals used in this study were acquired during T-tube tests and last 30 minute. <br/>The respiratory pattern was characterized by means of a number of respiratory timeseries. Joint symbolic dynamics applied to time series of heart rate and respiratoryfrequency was used to describe the cardiorespiratory interactions of patients during theweaning trial process. Clustering, histogram equalization, support vector machines-based classification (SVM) and validation techniques enabled the selection of the bestsubset of input features. <br/>We defined a new optimization metric for unbalanced classification problems, andestablished a new SVM feature selection method, based on this balance index B. The proposed B-based SVM feature selection provided a better balance between sensitivityand specificity in all classifications. <br/>The best classification result was obtained with SVM feature selection based on bothaccuracy and the balance index, which classified GS and GFwith an accuracy of 80%, considering 6 features. Classifying GS versus the rest of patients, the best result wasobtained with 9 features, 81%, and the accuracy classifying GR versus GS, and GR versus the rest of the patients was 83% and 81% with 9 and 10 features, respectively.<br/>The mortality rate in CHF patients remains high and risk stratification in these patients isstill one of the major challenges of contemporary cardiology. Patients with CHF oftendevelop periodic breathing patterns including Cheyne-Stokes respiration (CSR) and periodic breathing without apnea. Periodic breathing in CHF patients is associated withincreased mortality, especially in CSR patients. Therefore it could serve as a risk markerand can provide enhanced information about thepathophysiological condition of CHF patients. <br/>The main goal of this research was to identify CHF patients' condition noninvasively bycharacterizing and classifying respiratory flow patterns from patients with PB and nPBand healthy subjects by using 15-minute long respiratory flow signals. <br/>The respiratory pattern was characterized by a stationary and a nonstationary time-frequency study through the envelope of the respiratory flow signal. Power-related parameters achieved the best results in all of the classifications involving healthy subjects and CHF patients with CSR, PB and nPB and the ROC curves validated theresults obtained for the identification of different respiratory patterns. <br/>We investigated the use of correntropy for the spectral characterization of respiratory patterns in CHF patients. The correntropy function accounts for higher-order moments and is robust to outliers. Due to the former property, the respiratory and modulationfrequencies appear at their actual locations along the frequency axis in the correntropy spectral density (CSD). <br/>The best results were achieved with correntropy and CSD-related parameters that characterized the power in the modulation and respiration discriminant bands, definedas a frequency interval centred on the modulation and respiration frequency peaks,respectively. All patients, i.e. both PB and nPB, exhibit various degrees of periodicitydepending on their condition, whereas healthy subjects have no pronounced periodicity.This fact led to excellent results classifying PB and nPB patients 88.9%, CHF versushealthy 95.2%, and nPB versus healthy 94.4% with only one parameter.

Proyecto:

Contributions to Automatic and Unsupervised MRI Brain Tumor Segmentation: A New Fuzzy Approach

  • Gordillo Castillo, Nelly
Brain tumors are part of a group of common, non-communicable, chronic and potentially lethal diseases affecting mostfamilies in Europe. Imaging plays a central role in brain tumor management, from detection and classification to staging andcomparison. <br/>Increasingly, magnetic resonance imaging (MRI) scan is being used for suspected brain tumors, because in addition tooutline the normal brain structures in great detail, has a high sensitivity for detecting the presence of, or changes within, a tumor.Currently most of the process related to brain tumors such as diagnosis, therapy, and surgery planning are based on its previoussegmentation from MRI. Brain tumor segmentation from MRI is a challenging task that involves various disciplines. The tumors to besegmented are anatomical structures, which are often non-rigid and complex in shape, vary greatly in size and position, and exhibitconsiderable variability from patient to patient. Moreover, the task of labeling brain tumors in MRI is highly time consuming and thereexists significant variation between the labels produced by different experts. <br/>The challenges associated with automated brain tumor segmentation have given rise to many different segmentationapproaches. Although the reported accuracy of the proposed methods is promising, these approaches have not gained wide acceptance among the neuroscientists for every day clinical practice. Two of the principal reasons are the lack of standardizedprocedures, and the deficiency of the existing methods to assist medical decision following a technician way of work. <br/>For a brain tumor segmentation system has acceptance among neuroscientists in clinical practice, it should supportmedical decision in a transparent and interpretable way emulating the role of a technician, considering his experience and knowledge. This includes knowledge of the expected appearance, location, variability of normal anatomy, bilateral symmetry, andknowledge about the expected intensities of different tissues. The image related problems and the variability in tissue distribution among individuals in the human population makes that some degree of uncertainty must be considered together with segmentationresults. <br/>A possible solution for designing complex systems, in which it is required to incorporate the experience of an expert, or the related concepts appear uncertain, is the use of soft computing techniques such as fuzzy systems. An important advantage of fuzzysystems is their ability for handling vague information. <br/>In this work, it is proposed the development of a method to assist the specialists in the process of segmenting braintumors. The main objective is to develop a system that can follow a technician way of work, considering his experience andknowledge. More concretely, it is presented a fully automatic and unsupervised segmentation method, which considers humanknowledge. The method successfully manages the ambiguity of MR image features being capable of describing knowledge about thetumors in vague terms. The method was developed making use of the powerful tools provided by fuzzy set theory. <br/>This thesis presents a step-by-step methodology for the automatic MRI brain tumor segmentation. For achieving the fullyautomatic and unsupervised segmentation, objective measures are delineated by means of adaptive histogram thresholds for defining the non-tumor and tumor populations. For defining the tumor population a symmetry analysis is conducted. <br/>The proposed approach introduces a new way to automatically define the membership functions from the histogram. The proposed membership functions are designed to adapt well to the MRI data and efficiently separate the populations. Since any post-processing is needed, and the unique pre-processing operation is the skull stripping, the proposed segmentation technique reduces the computational times. The proposed approach is quantitatively comparable to the most accurate existing methods, even thoughthe segmentation is done in 2D.

Proyecto:

Simulation of mechanoregulation and tissue differentiation in calcium phosphate scaffolds for tissue engineering

  • Sandino Velásquez, Clara Inés
Los estímulos mecánicos son uno de los factores que afectan a la diferenciación celular en el proceso de regeneración del tejido óseo, por lo tanto, en el desarrollo de andamios para ingeniería de tejidos, se pueden aplicar las cargas mecánicas con el fin de inducir la actividad de las células. Cuando se aplican cargas mecánicas, los estímulos mecánicos específicos transmitidos a las células a nivel microscópico pueden estudiarse mediante técnicas numéricas. El objetivo de esta tesis fue estudiar la mecanoregulación de la diferenciación de tejido en andamios de fosfato de calcio utilizando modelos de elementos finitos basados en micro tomografía axial computarizada.<br/>Dos muestras de materiales porosos basados en fosfato de calcio fueron utilizadas. Se desarrollaron mallas de elementos finitos congruentes, discretizando la fase sólida y los macro poros interconectados, con el fin de tener en cuenta la morfología irregular de los andamios.<br/>En primer lugar, se estudió la distribución de los estímulos mecánicos. La fase sólida y el fluido intersticial se simularon como material elástico lineal y como fluido Newtoniano, respectivamente. Se simuló una compresión del 0.5% en el sólido y un fluido con velocidades de entrada de 1, 10 y 100 µm/s en los poros. Se encontraron distribuciones de deformación similares en las paredes ambos materiales, con valores máximos de 1.6% en compresión y de 0.6% en tracción. En algunos poros, la velocidad del fluido aumentó a 100 y 1000 veces la velocidad de entrada. Este estudio mostró como estímulos mecánicos macroscópicos pueden causar distintos niveles de estímulos mecánicos microscópicos dentro los andamios, debido a la morfología.<br/>A continuación se realizó un estudio en el tiempo de la diferenciación de tejido en un andamio sometido a condiciones in vitro. La compresión y la perfusión se modelaron como en el estudio anterior. Se simularon una compresión del 0.5% y una velocidad de entrada de fluido constante de 10 µm/s o una presión de entrada de fluido constante de 3 Pa. La deformación cortante octaédrica y el esfuerzo cortante del fluido se utilizaron como estímulos mecano-regulatorios basándose en la teoría de Prendergast et al. (1997). Al aplicar velocidad constante, se predijeron fluctuaciones entre los estímulos equivalentes a la formación de tejido y a la muerte celular, debido al aumento en el esfuerzo cortante del fluido cuando el tejido comienza a llenar los poros. Sin embargo, al aplicar presión constante, se predijo estímulo equivalente a la diferenciación de tejido óseo en la mitad del volumen de los poros. Estos resultados sugieren que para permitir la diferenciación de tejido, la velocidad del fluido debe disminuirse cuando el tejido empieza a mineralizarse.<br/>Finalmente, se llevó acabo un estudio en el tiempo de la angiogénesis y de la diferenciación de tejido en un andamio bajo condiciones in vivo. La deformación cortante octaédrica y la velocidad relativa del fluido se utilizaron como estímulos mecano-regulatorios. Las fases sólida y porosa fueron tratadas como materiales poroelásticos. Se simuló la actividad individual de las células. Compresiones de 0.5 y 1% fueron simuladas. La mayoría de los vasos crecieron en los poros de la periferia del andamio y se bloquearon por las paredes. Se formaron redes capilares similares independientemente de la magnitud de deformación utilizada. Al aplicar 0.5% de compresión, estímulos correspondientes a la formación de hueso se predijeron en el 70% del volumen de los poros, sin embargo, sólo el 40% del volumen se llenó de osteoblastos debido a la falta de oxigeno. Este estudio mostró el efecto de la falta de vascularización en el centro del andamio en la diferenciación de tejido.<br/>Ese tipo de estudios, combinados con estudios in vitro, deberían contribuir a la comprensión del proceso de diferenciación de los tejidos dentro de los andamios y por lo tanto a la mejora de los métodos de diseño de andamios., Mechanical stimuli are one of the factors that affect cell differentiation in the process of bone tissue regeneration; therefore, in the development of scaffolds for tissue engineering, mechanical loads can be applied in order to induce cell activity. The specific mechanical stimuli transmitted to cells at a microscopic level when mechanical loads are applied can be studied using numerical techniques. The objective of this thesis was to study the mechanoregulation of tissue differentiation within calcium phosphate scaffolds using micro computed tomographed based finite element models.<br/>Two samples of porous calcium phosphate based materials were used. Congruent finite element meshes, with the solid phase and the interconnected pores discretized, were developed in order to account for the scaffold irregular morphology.<br/>First, a study of the distribution of mechanical stimuli was performed. The solid phase and the fluid flow within the pores were modeled as linear elastic solid material and Newtonian fluid respectively. Compressive strains of 0.5% of total deformation applied to the solid and interstitial fluid flows with inlet velocities of 1, 10 and 100 µm/s applied to the pores were simulated. Similar strain distributions for both materials were found, with compressive and tensile strain maximal values of 1.6% and 0.6% respectively. For the fluid flow models, the fluid velocity in some of the scaffold pores increased to 100 and 1000 times the inlet velocity. This study showed how mechanical loads and fluid flow applied to the scaffolds caused different levels of mechanical stimuli within the samples according to the morphology of the materials.<br/>Next, a study of the mechanoregulation of tissue differentiation over time in a scaffold subjected to in vitro loads was performed. The solid phase and the fluid flow were modeled as in the study described above. Compressive strain of 0.5% and fluid flow with constant inlet velocity of 10 µm/s or constant inlet pressure of 3 Pa were applied. Octahedral shear strain and fluid shear stress were used as mechano-regulatory stimuli based on the theory of Prendergast et al. (1997). When a constant velocity was simulated, fluctuations between stimuli equivalent to tissue formation and cell death were predicted due to the increase in the fluid shear stress when tissue started to fill the pores. However, when constant pressure was applied, stimuli equivalent to bone formation were predicted in about half of the pore volume. These results suggest that in order to allow tissue differentiation within a scaffold, the fluid velocity should be decreased when tissue starts mineralizing.<br/>Finally, a study of the angiogenesis and the mechanoregulation of tissue differentiation over time in a scaffold subjected to in vivo conditions was performed. Octahedral shear strain and relative fluid velocity were used as mechano-regulatory stimuli. The solid and pore phases were treated as poroelastic materials. Individual cell activity was simulated within the pore domain. Compressive strains of 0.5 and 1% of total deformation were simulated. Most vessels grew in the pores at the periphery of the scaffolds and were blocked by the scaffold walls. Similar capillary networks were formed independently of the magnitude of the mechanical strain applied. When 0.5% of strain was applied, 70% of the pore volume was affected by mechano-regulatory stimuli corresponding to bone formation; however, because of the lack of oxygen, only 40% of the volume was filled with osteoblasts. This study showed the effect of the lack of vascularization in the center of the scaffold on the tissue differentiation.<br/>Such kind of studies, combined with in vitro studies, should contribute to the understanding of the process of tissue differentiation within the constructs and therefore to the improvement of scaffold design methods.

Proyecto:

Espumas inyectables de hidroxiapatita obtenidas por el método de espumado de la fase líquida de un cemento de fostato tricálcico alfa

  • Montufar Jiménez, Edgar Benjamín
Actualmente existe un gran número de lesiones y enfermedades que afectan el tejido óseo. El origen de estos problemas es diverso y su tratamiento también es diferente en cada caso. Uno de los principales problemas es la pérdida de masa ósea, que puede ser causada por la reabsorción de hueso, fracturas o extirpación de tumores; en estos casos el tratamiento requiere de un material de relleno óseo. Se espera que este material de relleno sea capaz de promover la regeneración de hueso; los materiales que cumplen con este requisito se les denomina injertos óseos. Otras aplicaciones de los injertos óseos son el aumento de hueso para corregir deformaciones o para fijar implantes dentales u ortopédicos. Se estima que en Europa los sustitutos óseos se utilizan en un millón de cirugías anualmente. El mercado mundial de estos materiales se estima en cinco billones de Euros con una tasa de crecimiento anual de 8-15 %.<br/>La hidroxiapatita, que corresponde a la fase mineral de hueso y dientes, es uno de los mejores materiales utilizados en el desarrollo de injertos óseos sintéticos. Las bioactividad y osteoconductividad de la hidroxiapatita son la razón de su éxito. Sin embargo, la hidroxiapatita es relativamente estable, por ello, los bloques sólidos no son reabsorbidos a largo plazo. Para incrementar la reabsorción de la hidroxiapatita, y permitir la formación de nuevo hueso hacia su interior, se incorporan macroporos abiertos en el material, mejorando también la osteointegración del implante. Un método para conseguir lo anterior es el espumado de los cementos de fosfatos de calcio; este enfoque tiene la ventaja de que la hidroxiapatita obtenida después del fraguado del cemento es más similar a la hidroxiapatita biológica que las hidroxiapatitas sinterizadas. Además, debido a que los cementos son inyectables cuando son una pasta, es posible obtener injertos óseos inyectables, macroporosos y autoconsolidables. <br/>El objetivo de la presente tesis es desarrollar espumas sólidas de hidroxiapatita a través del método de espumado de la fase líquida de un cemento de fosfato de calcio. Se espera que las espumas obtenidas puedan ser utilizadas como injertos óseos inyectables y autoconsolidables bajo condiciones fisiológicas. A lo largo de la tesis se estudian dos tipos de agentes espumantes. En primer lugar, el surfactante no iónico Tween 80 se estudia como agente espumante sintético, en segundo lugar, la gelatina, el alginato de sodio y el extracto de soja se estudian como agentes espumantes naturales. Estos polímeros se proponen como agentes espumantes con la intención de obtener espumas compuestas que imiten la composición y la estructura del nanocompuesto natural que es el tejido óseo.<br/>Los resultados mostraron que es posible obtener espumas inyectables de hidroxiapatita empleando contenidos de Tween 80 por debajo de la dosis máxima recomendada en administración parenteral. También se comprobó que la gelatina y el extracto de soja permiten obtener espumas inyectables y autofraguables in situ. Por el contrario, el alginato de sodio no mostró ser un buen agente espumante. Al comparar los dos tipos de agentes espumantes estudiados (sintético y natural) se puede concluir que el espumante sintético Tween 80 es más eficiente que los espumantes naturales; no obstante, la gelatina y el extracto de soja mejoran la Inyectabilidad y/o la cohesión de las espumas, ambas propiedades indispensables para utilizar estos materiales como injertos óseos inyectables y autoconsolidables.<br/>Los estudios in vitro e in vivo mostraron que las espumas obtenidas de hidroxiapatita no son toxicas, que pueden ser preparadas bajo condiciones estériles dentro del quirófano sin equipos especiales, y que las espumas seleccionadas tienen cohesión para endurecer in situ bajo condiciones fisiológicas, adaptando la forma y rellenando perfectamente el defecto cuando son implantadas por inyección., Nowadays, there are great number of injuries and illnesses that affect bone tissue. The origin of these diseases is diverse and their treatment is also different in each case. A great problem is bone loss, which can be caused by bone resorption, fractures or bone tumor extirpation; in these cases, a bone filler material will be required. It is expected that the filling material should be able to promote bone healing; materials that meet this properties are known as bone grafts. Other applications of bone grafting materials are the bone mass augmentation to correct deformations or to fix dental and orthopedic implants. It is estimated that in Europe bone substitutes are used in one million surgical procedures annually. The worldwide market of these materials is an estimated of five billion Euros with annual growth rate of 8-15%.<br/>One of the most successful materials used in the development of synthetic bone grafting materials is hydroxyapatite, which correspond to the mineral phase of bone and teeth. The bioactivity and the osteoconductivity properties of hydroxyapatite are the reasons of its success. Nevertheless, hydroxyapatite is relatively stable; therefore, solid blocks are not resorbed in the long term. In order to increase the hydroxyapatite resorption, and allow new bone ingrowth, open macropores are incorporated to the material, improving also implant osteointegration. One method to do this is by foaming calcium phosphate cements; this approach has the advantage that the resulting hydroxyapatite after cement setting is more similar to the biological apatite than sintered hydroxyapatite. In addition, since bone cements are injectable when they are a paste, it is possible to develop an injectable, macroporous, and self-setting bone graft.<br/>The objective of this thesis was to develop solid hydroxyapatite foams through the liquid phase foaming of a calcium phosphate bone cement. It is expected that the developed foams can be applied as injectable, self-setting, synthetic bone grafts under physiological conditions. Along with this thesis, two types of foaming agent were studied. In first place, non ionic surfactant Tween 80 was tested as syntactic foaming agent; and second, gelatin, sodium alginate and soy extract were tested as natural foaming agents. These biopolymers are proposed as foaming agents with the objective of obtaining composite foams that mimic the composition and structure of the natural nanocomposite that is bone tissue.<br/>The results showed that is possible to obtain injectable hydroxyapatite foams using Tween 80 amounts below the maximum dosage recommended for parenteral administration. Also, it was validated that gelatin and soy extract allow obtaining injectable, in situ self-setting foams. In contrast, sodium alginate did not show a good foaming capacity. Comparing the two types of studied foaming agents (synthetic and natural) it can be concluded that the synthetic foaming agent Tween 80 is more efficient than the natural foaming agents; however, gelatin and soy extract improved the injectability and/or the cohesion of the foams, both essential properties to use these materials as injectable and self-setting grafts.<br/>The in vitro and in vivo studies showed that the hydroxyapatite foams obtained were not toxic, they could be prepared under sterile conditions in the operating room without special staff, and the selected foams maintained their cohesion to set in situ under physiological conditions, adapting and filling perfectly the shape of the defect when implanted through injection.

Proyecto:

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