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Ovarian aromatase and estrogens: A pivotal role for gonadal sex differentiation and sex change in fish

  • Guiguen, Yann
  • Fostier, Alexis
  • Piferrer, Francesc
  • Chang, Ching-Fong
15 pages, 6 figures, 1 table.-- Special issue Fish Reproduction, The present review focuses on the roles of estrogens and aromatase (Cyp19a1a), the enzyme needed for their synthesis, in fish gonadal sex differentiation. Based on the recent literature, we extend the already well accepted hypothesis of an implication of estrogens and Cyp19a1a in ovarian differentiation to a broader hypothesis that would place estrogens and Cyp19a1a in a pivotal position to control not only ovarian, but also testicular differentiation, in both gonochoristic and hermaphrodite fish species. This working hypothesis states that cyp19a1a up-regulation is needed not only for triggering but also for maintaining ovarian differentiation and that cyp19a1a down-regulation is the only necessary step for inducing a testicular differentiation pathway. When considering arguments for and against, most of the information available for fish supports this hypothesis since either suppression of cyp19a1a gene expression, inhibition of Cyp19a1a enzymatic activity, or blockage of estrogen receptivity are invariably associated with masculinization. This is also consistent with reports on normal gonadal differentiation, and steroid-modulated masculinization with either androgens, aromatase inhibitors or estrogen receptor antagonists, temperature-induced masculinization and protogynous sex change in hermaphrodite species. Concerning the regulation of fish cyp19a1a during gonadal differentiation, the transcription factor foxl2 has been characterized as an ovarian specific upstream regulator of a cyp19a1a promoter that would co-activate cyp19a1a expression, along with some additional partners such as nr5a1 (sf1) or cAMP. In contrast, upstream factors potentially down-regulating cyp19a1a during testicular differentiation are still hypothetical, such as the dmrt1 gene, but their definitive characterization as testicular repressors of cyp19a1a would strongly strengthen the hypothesis that early testicular differentiation would need active repression of cyp19a1a expression, Peer reviewed
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Elaboración de un modelo predictivo de la acumulación de sales en suelos agrícolas de regadío bajo clima mediterráneo; aplicación a la Vega Baja del Segura y Bajo Vinalopó (Alicante)

  • Visconti Reluy, Fernando
La salinización de los suelos constituye una amenaza de desertificación en áreas de regadío bajo clima mediterráneo, sobre todo cuando existe escasez de recursos hídricos, como es el caso del sur de la provincia de Alicante. En este contexto, la elaboración de modelos de simulación del proceso de acumulación de sales en los suelos resulta una tarea necesaria, por un lado para la evaluación de la extensión e intensidad del proceso, y por otro para el diseño de prácticas agrícolas sostenibles. Un modelo razonablemente validado es una herramienta útil para la selección de las prácticas de manejo del agua, el suelo y el cultivo más adecuadas con objeto de conservar la calidad de los suelos y las aguas. En consecuencia, se ha elaborado un modelo predictivo de la acumulación de sales en suelos de regadío bajo clima mediterráneo llamado SALTIRSOIL. Este modelo calcula la composición iónica mayoritaria y conductividad eléctrica de la solución del suelo a partir de información de calidad de agua de riego, clima, suelo y manejo del cultivo y el riego. En la elaboración de este modelo se ha hecho uso entre otras, de dos hipótesis principales acerca del funcionamiento del sistema suelo-agua-planta-atmósfera. En primer lugar, se ha hecho uso de la hipótesis de capacidad de retención de agua disponible para simular el movimiento de agua en el suelo. En segundo lugar, se ha hecho uso de la hipótesis de equilibrio químico. De este modo, SALTIRSOIL realiza un balance mensual de agua en el suelo, y utiliza los términos de este balance para calcular un factor de concentración anual de la solución del suelo a capacidad de campo respecto del agua de riego. Mediante el uso de funciones de edafotransferencia adecuadas se puede calcular el factor de concentración de la solución del suelo a otro potencial distinto del de capacidad de campo. En cualquier caso, la composición iónica mayoritaria del agua de riego se multiplica por el factor de concentración de la solución en estudio, obteniéndose de esta manera la composición de una solución alejada del equilibrio. Esta composición sirve de punto de partida, junto con otra información de suelo, como contenido de yeso y calcita y presión parcial de dióxido de carbono, para un modelo de equilibrio químico de la solución del suelo llamado SALSOLCHEM. Este modelo fue elaborado paralelamente a SALTIRSOIL e integrado dentro de él, para el cálculo de la composición de equilibrio de la solución en estudio., La solución del suelo más adecuada como referencia para la elaboración de SALTIRSOIL no es la solución del extracto de saturación, sino la solución en la pasta saturada del suelo. Esta es la solución para la cual la hipótesis de equilibrio termodinámico de los iones mayoritarios es más razonable, según los resultados de los análisis estadísticos y termodinámicos llevados a cabo en varios tipos de soluciones de suelo. Se hallaron los valores característicos de producto de solubilidad de la calcita y el yeso, además de la presión parcial aparente de dióxido de carbono en la pasta saturada. También se seleccionó, calibró y validó un modelo para el cálculo de la conductividad eléctrica a 25º y hasta 30 dS m-1 en soluciones de suelo a partir de su composición inorgánica mayoritaria. Este modelo está basado en la hipótesis siguiente. La conductividad eléctrica es directamente proporcional a la suma del producto de concentraciones de iones libres y pares iónicos cargados por su carga por la conductividad iónica a dilución infinita de cada uno de los iones, multiplicada por un parámetro empírico general, el cual fue encontrado mediante calibración., El modelo de equilibrio químico SALSOLCHEM fue elaborado mediante una metodología paso a paso o stepwise que gira en torno a la validación. De acuerdo con esta metodología, en el modelo de equilibrio se fueron introduciendo única y exclusivamente las hipótesis necesarias para realizar predicciones suficientemente exactas, es decir válidas. Con este propósito se adoptó un método de validación riguroso basado en el test probabilístico de la diferencia normalizada, descrito y utilizado en este trabajo por primera vez. La elaboración del modelo de equilibrio exigió la introducción de las siguientes hipótesis de forma secuencial: equilibrio con los sólidos calcita y yeso, equilibrio con el complejo de cambio, y finalmente hipótesis de adsorción salina en la doble capa difusa de los coloides edáficos. La inclusión del equilibrio con el complejo de cambio nos llevó al modelo de equilibrio químico SALSOLCHEMEC. Noobstante, en SALTIRSOIL únicamente fue necesario implementar la versión simplificada SALSOLCHEM, que considera solamente el equilibrio con los minerales calcita y yeso. El análisis de sensibilidad global que se llevó a cabo con SALTIRSOIL, puso de manifiesto que se trata de un modelo lineal, y que los factores con mayor peso en los cálculos predictivos de la salinidad y sodicidad del suelo son, respectivamente, la salinidad y sodicidad del agua de riego. A continuación de éstos, pero a distancia en el caso de la sodicidad, se sitúan los factores de clima, cultivo y propiedades hidrofísicas del suelo en este orden. Los cálculos que realiza SALTIRSOIL, de conductividad eléctrica y relación de adsorción de sodio en el extracto de saturación del suelo, fueron validados con información de 25 puntos con cultivo arbóreo ubicados en el sur de la provincia de Alicante. En definitiva, se logró modelizar de un modo razonable la química de los iones mayoritarios de la solución de suelos agrícolas moderadamente salinos. La validación de SALTIRSOIL en el área de estudio nos dio confianza para su aplicación en la elaboración de cartografía de salinización y sodificación de los suelos de regadío del sur de Alicante. Los mapas de predicciones y observaciones mostraron una concordancia bastante satisfactoria. La validación de SALTIRSOIL continuará en parcelas ensayo., La Tesis Doctoral cuya memoria se presenta ha sido financiada mediante una beca predoctoral en el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (Centro de Investigaciones sobre Desertificación) desde el 5 de mayo de 2006 hasta el 31 de diciembre de 2009 con cargo al proyecto de investigación de referencia UCAM 2005020112 cuyo Investigador Principal es José Luis Rubio Delgado, Peer reviewed
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Zacarías, el primero llamado a parte

  • Andrés-Gallego, José
El texto es el primer capítulo de una obra en curso de escritura que esta siendo publicada en la página personal del autor. Se puede consultar el índice de la obra en la dirección: http://joseandresgallego.com/YOlvidoIndice.htm, Empecemos por Zacarías y digamos por qué.- Estamos entre personas serias, por favor! – Un criterio metodológico principal: antes se coge a un mentiroso que a un cojo (coger, en el sentido de agarrar)., Peer reviewed
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La botánica española a mediados del siglo XIX

  • Puig-Samper Mulero, Miguel Ángel
Aunque es cierto que la Botánica española de mediados del sido XIX se encontraba en una precaria situación, al haber roto poco a poco los lazos con su brillante pasado, especialmente en la institución de mayor prestigio -el Real Jardín Botánico de Madrid que, como ha señalado Vernet, tuvo que ir cediendo el paso a las cátedras de botánica de las Universidades y no logró alcanzar el nivel de la botánica española ilustrada, hubo un interesante intento de recuperar la tradición científica del siglo XIX con el envío a tierras americanas de la Comisión Científica del Pacífico en 1862. La formación de esta Comisión, de la que formó parte el botánico Juan Isern, se hizo, desde los presupuestos románticos y nacionalistas de la ciencia isabelina, en un momento histórico en el que la burguesía española, representada por el gobierno de la Unión Liberal, desarrollaba una política exterior caracterizada por el intervencionismo militar que, tras los acontecimientos de Marruecos, México y Santo Domingo, desembocaría en un enfrentamiento bélico con las repúblicas del Pacífico,, Peer reviewed
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Understanding FOXO, New Views on Old Transcription Factors

  • Zanella, Fabian
  • Link, Wolfgang
  • Carnero, Amancio
12 páginas, figuras., FOXO proteins are evolutionarily conserved transcription factors implicated in several fundamental cellular processes, functioning as end-point for transcriptional programs involved in apoptosis, stress response and longevity. Abrogation of FOXO function is very frequent in human cancer, therefore the mechanisms of regulation of the FOXO proteins are receiving increasing attention in cancer research. The FOXO proteins integrate regulatory inputs from a variety of upstream signaling pathways, most importantly in response to growth factor and stress signalling. Recently, FOXO factors have been established as tumor suppressors, promoting the transcription of pro-apoptotic molecules like FasL and Bim when the PI3K/Akt pathway is downregulated due to nutrient or serum starvation and cellular stress. Therefore, understanding the modulation of FOXO transcription factors will allow the design of new compounds with antitumor potential., Peer reviewed
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Between Bench and Bed Side: PI3K Inhibitors

  • Paz-Ares, Luis
  • Carnero, Amancio
12 páginas, figuras., The PI3K pathway constitutes an important pathway for regulating the signaling of multiple essential biological processes for which deregulation might contribute to cancer. As such, the PI3K pathway is one of the most frequently altered pathways in human tumors, providing constitutive pathway activation. The evidence indicates that the PI3K pathway is a potential target for cancer chemotherapy. Indeed, many companies and academic laboratories have initiated a variety of approaches to inhibit the pathway at different points. These proteins are kinases, which are very "druggable" targets a priori and, according to the "addiction hypothesis," cancer cells with this pathway activated will be more dependent upon this pathway for their survival. In this work, we will focus on PI3K protein as a major target for therapeutic intervention. We thoroughly review the clinical achievements and major concerns raised by the pharmacological intervention of PI3Ks., Peer reviewed
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The PKB/AKT Pathway in Cancer

  • Carnero, Amancio
11 páginas, figuras., PKB/AKT constitutes an important pathway that regulates the signaling of multiple essential biological processes. PTEN is a dual protein/lipid phosphatase whose main substrate is phosphatidyl-inositol,3,4,5 triphosphate (PIP3), the product of PI3K. Increases in PIP3 result in the recruitment of PDK1 and AKT to the membrane where they are activated. Furthermore, PI3K can be activated by direct binding to oncogenic Ras proteins. Many components of this pathway have been described as genetically altered in cancer. PTEN activity is lost by mutations, deletions or promoter methylation at high frequency in many primary and metastatic human cancers, and some germline mutations of PTEN are found in several familial cancer predisposition syndromes. Activating mutations of PI3K occur in human tumors and confer tumorigenic properties to cells in culture. Taken together, this evidence indicates that the AKT pathway is a promising potential target for cancer chemotherapy. Indeed, many companies and academic laboratories have initiated a variety of approaches to inhibit the pathway at different points. Essentially, PI3Ks, PDK1, AKT and mTOR are heavily targeted for therapy in different ways. These proteins are kinases, which are very "druggable" targets a priori, and, according to the "addiction hypothesis", cancer cells with the activated pathway will be more dependent on its activity for their survival., Peer reviewed
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The preparation and characterization of trans-platinum(IV) complexes with unusually high cytotoxicity

  • Cubo, Leticia
  • Hambley, Trevor W.
  • Sanz Miguel, Pablo J.
  • Carnero, Amancio
  • Navarro-Ranninger, Carmen
  • Quiroga, Adoración G.
4 páginas, 2 figuras, 3 tablas., The physical and biological properties have been determined for three Pt(IV) complexes with trans amine ligands: trans,trans,trans-[PtCl2(OH)2(dimethylamine)(isopropylamine)] (1IV), trans,trans,trans-[PtCl2(OH)2(dimethylamine)(methylamine)] (2IV) and trans,trans,trans-[PtCl2(OH)2(isopropylamine)(methylamine)] (3IV). The crystal structures of 2IV and 3IV reveal substantial strain resulting from repulsion between the amine ligands and the chlorido and hydroxido ligands. All three complexes have reduction potentials in the range −666 to −770 mV, values usually associated with high resistance to reduction and low cytotoxicity. However, the complexes all demonstrate surprisingly high cytotoxicity with values and trends that closely follow those seen for the Pt(II) congeners of these complexes. These results are consistent with more rapid reduction of the Pt(IV) complexes than would be expected based on the reduction potentials, perhaps associated with the trans arrangement of the chlorido ligands., We would like to thank the International cooperation program: COST D39 action for financial support. CNR, AGQ and LC thank the Spanish Comision Interministerial de Ciencia y Tecnología (CICYT-SAF-2009-09431) and Universidad Autónoma de Madrid for funding., Peer reviewed
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A new experimental approach is required in the molecular analysis of intestinal neuronal dysplasia type B patients

  • Sánchez-Mejías, Avencia
  • Fernández, Raquel M.
  • Antiñolo, Guillermo
  • Borrego, Salud
5 páginas, 3 tablas., Intestinal neuronal dysplasia type B (INDB) is characterized by the malformation of the parasympathetic submucous plexus of the gut. It is generally accepted that INDB has a genetic basis, and several genes produce an INDB-like phenotype in mice when disrupted, such as EDNRB. However, no mutations associated with this disease have been identified in several series analysed. In the present studu, we sought to determine whether the EDNRB/EDN3 signalling pathway plays a role in the pathogenesis of INDB in humans. Denaturing high performance liquid chromatography (dHPLC) techniques were employed to screen the EDNRB and EDN3 coding regions in 23 INDB patients. In addition, association studies were performed on these genes with single nucleotide polymorphisms strategically selected and genotyped by TaqMan technology. Although several novel variants were detected in both genes, none of these variants appeared to play a functional role in protein function or expression. Our results indicate that additional screening of other candidate genes in larger patient series is required to elucidate the molecular basis of INDB. Additionally, the systematic lack of positive results in the screening of candidate genes for INDB reported in the literature, together with our results, leads us to propose that INDB may alternatively arise as a consequence of gain of function mutations in genes related to enteric nervous system development. Therefore, the use of different molecular approaches, such as screening for genetic duplication or enhancer mutations, is recommended for future studies on the genetic basis of INDB., This study was funded by the Fondo de Investigación Sanitaria, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Spain (PI070080, and PI071315 for the E-Rare project), Consejería de Salud (PI0249-2008) de la Junta de Andalucía, Spain; and Consejería de Innovación Ciencia y Empresa (CTS-2590) de la Junta de Andalucía, Spain. The CIBER de Enfermedades Raras is an initiative of ISCIII. A.S.M. is a pre-doctoral fellow funded by ISCIII, Spain., Peer reviewed
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Mutation spectrum of EYS in Spanish patients with autosomal recessive retinitis pigmentosa

  • Barragán, Isabel
  • Borrego, Salud
  • Pieras, Juan Ignacio
  • González del Pozo, María
  • Mena, Marcela
  • Abd El-Aziz, Mai M.
  • Audo, Isabelle
  • Zeitz, Christina
  • Dopazo, Joaquín
  • Bhattacharya, Shom Shanker
  • Antiñolo, Guillermo
29 páginas, 4 figuras, 3 tablas.-- et al., Retinitis pigmentosa (RP) is a heterogeneous group of inherited retinal dystrophies characterised ultimately by the loss of photoreceptor cells. We have recently identified a new gene (EYS) encoding an ortholog of Drosophila spacemaker (spam) as a commonly mutated gene in autosomal recessive RP. In the present study, we report the identification of 73 sequence variations in EYS, of which 28 are novel. Of these, 42.9% (12/28) are very likely pathogenic, 17.9% (5/28) are possibly pathogenic, whereas 39.3% (11/28) are SNPs. In addition, we have detected 3 pathogenic changes previously reported in other populations. We are also presenting the characterisation of EYS homologues in different species, and a detailed analysis of the EYS domains, with the identification of an interesting novel feature: a putative coiled-coil domain. Majority of the mutations in the arRP patients have been found within the domain structures of EYS. The minimum observed prevalence of distinct EYS mutations in our group of patients is of 15.9% (15/94), confirming a major involvement of EYS in the pathogenesis of arRP in the Spanish population. Along with the detection of three recurrent mutations in Caucasian population, our hypothesis of EYS being the first prevalent gene in arRP has been reinforced in the present study., This study was funded by PN de I+D+I 2008- 2011, Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) -Subdirección General de Evaluación y Fomento de la Investigación, Fondo de Investigación Sanitaria (PI081131), Spain; Consejería de Salud (PI-0334/2007), Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa (PI08-CTS-03687), Junta de Andalucía, Spain; El Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras is an initiative of the Instituto de Salud Carlos III. J.I. P. was supported by Fondo de Investigación Sanitaria and M. G-dP by Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa, Junta de Andalucía, Spain. The research of K.W.L. was funded by the Stichting Wetenschappelijk Onderzoek Oogziekenhuis Prof. Dr. H.J. Flieringa, Rotterdam. Contract grant sponsor: Fondo de Investigación Sanitaria, Spain; Consejería de Salud; Consejería de Innovación, Ciencia y Empresa; Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Contract grant number: PI081131, PI-0334/2007, PI08-CTS-03687, Peer reviewed
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