2 pages, 1 figure.-- Las actas del Simposio Conjunto de los Grupos Temáticos de CEA. Modelado, Simulación, Optimización e Ingeniería de Contro están sujetas a una licencia Creative Commons Attribution 4.0 International License, La capacidad que poseen las bacterias para adaptarse a su entorno y desarrollar resistencia a los compuestos antimicrobianos actualmente conocidos (antibióticos, desinfectantes y conservantes) plantea un serio problema, económico y de salud pública, el cual se agrava a pasos agigantados. Tan solo en el año 2019, informes oficiales de las Naciones Unidas cifran en 700 000 los fallecimientos que se pueden atribuir directamente a la infección provocada por algún tipo de bacteria resistente a los antibióticos. Por desgracia, algunos estudios recientes sugieren que estos datos pueden resultar incluso más desalentadores, rondando los 1.27 millones de fallecidos en este mismo año (Murray et al., 2022). El rápido desarrollo de resistencia a antimicrobianos que presentan algunas bacterias afecta ya, de manera particularmente negativa, a las industrias médica y alimentaria, entre muchas otras. Este problema, lejos de tener solución, parece avanzar mucho más rápidamente que nuestra capacidad para entender las causas e implicaciones, del mismo. Por lo tanto, se hace cada vez más necesario ampliar nuestro conocimiento sobre los mecanismos que conducen al origen, selección y transmisión de resistencia a antimicrobianos en poblaciones bacterianas, con el fin de diseñar terapias de desinfección eficaces para atajar este indeseable fenómeno, Este trabajo ha sido realizado gracias al apoyo de la Agencia Nacional (RTI2018-093560-J-I00 (MCIU/AEI/FEDER, UE), RYC2019-028006-I/AIE/10.13039/501100011033) y a la 20213AT00 Atracción de Talento para RYC2019 del CSIC, Peer reviewed

8 pages, 5 figures.-- Creative Commons Attribution CC-BY-NC 4.0 license, [EN] A morbidostat is a computer-aided control device to study phenotypic and genotypic real-time dynamics of bacteria adaptation and resistance. This system includes a control mechanism to activate or deactivate the inflow of an antimicrobial substance into a series of microreactors, depending on online measurements of the population’s optical density, thus maintaining a steadystate bacterial concentration across the different cultures. In other words, the morbidostat actuates through the control component to maintain a constant drug selection pressure sufficient for bacterial adaptation or resistance to the antimicrobial substance under study.
The morbidostat control law used so far in the literature consists of a fairly simple algorithm incorporating two conditional rules to determine when the addition of the antimicrobial to the system is necessary. In this work, we show two main results in this context: (1) to carry out simulations and extract conditions under which simple control in morbidostat cannot stabilize the concentration of microorganisms to the target concentration and (2) the realtime control, with stabilization to the target point, of the bacterial concentration using model predictive control., [ES] El morbidostato es un dispositivo de control asistido por ordenador diseñado para estudiar, en tiempo real, la dinámica fenotípica y genotípica de la adaptación y resistencia bacterianas. Dicho sistema incorpora un mecanismo encargado de activar o desactivar el flujo de cierta sustancia antimicrobiana hacia una serie de microreactores, dependiendo de mediciones en línea de la densidad óptica de la población, con el fin de mantener una concentración bacteriana estable en los diferentes cultivos. Así, por medio del componente de control, el morbidostato ejerce una presión constante sobre la selección de las bacterias y su resistencia a la sustancia antimicrobiana que se estudia.
La ley de control a integrar en el morbidostato que se propone habitualmente en la literatura consiste en un algoritmo muy básico basado en dos reglas condicionales para determinar cuando se hace necesaria la incorporación de antimicrobiano al sistema. En este trabajo, se muestran dos resultados principales en este contexto: (1) desempeño de simulaciones para la extracción de condiciones bajo las cuales el control del morbidostato no logra estabilizar la población de microorganismos en la concentración objetivo y (2) el control, en tiempo real con estabilización rápida al punto de consigna, de la población bacteriana cuando se aplican técnicas de control predictivo basado en modelo, NML agradece a la ayuda del CSIC 20213AT001, AP a la ayuda de la Xunta de Galicia IN606A-2020/028 y MRG a la ayuda RTI2018-093560-J-I00 financiada por MCIN/AEI/10.13039/501100011033, Peer reviewed

6 pages, 1 figure.-- XLIV Jornadas de Automática, 6-8 septiembre 2023, Zaragoza.-- Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0), [EN] The rapid development of bacterial antimicrobial resistance still promotes the research on mathematical modelling of the mechanisms leading to the emergence, transmission and selection of resistance. The most common approach to explain the dynamics of an antimicrobial-treated population is to classify bacteria into sensitive and resistant. In reality, however, we can find infinite resistance degrees in the population, known as heteroresistance. In this paper, we propose a mathematical model to explain the dynamics of a heteroresistant population, introducing the resistance degree as a random variable indicating the effectiveness of the antimicrobial. We analyse the model’s capabilities and establish its structural observability and identifiability, [ES] El rápido avance de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos continúa fomentando la investigación en torno al modelado matemático de los mecanismos que conducen a la emergencia, transmisión y selección de resistencia. El enfoque más extendido para explicar las dinámicas de una población tratada con antimicrobiano consiste en clasificar las bacterias en sensibles y resistentes. Sin embargo, en la realidad existen infinidad de grados de resistencia intermedios en la población, lo que se conoce como heterorresistencia. En este trabajo, se propone un modelo matemático para explicar las dinámicas de una población heterorresistente, introduciendo el grado de resistencia como una variable aleatoria indicadora de la efectividad del antimicrobiano sobre la población. Se analizan las capacidades del modelo y se establecen, además, su observabilidad e identificabilidad estructurales, Este trabajo ha sido realizado gracias al apoyo de las ayudas RTI2018-093560-J-I00 financiadas por MCIN/AEI/10.13039/501100011033, “FEDER Una forma de hacer Europa”, las ayudas del CSIC 20213AT001 y 202270I193 y la ayuda de la Xunta de Galicia IN606A-2020/028, No

1- Videos with molecular dynamics of a BAC molecule integration into a L. monocytogene membrane for different repetitions. It shows that (1) the BAC approaches the cellular membrane, (2) the BAC is adsorbed on its surface, and (3) it is rapidly integrated into the lipid bilayer, where it remains at least for several nanoseconds, probably destabilising the membrane.
2- MATLAB scripts with the kinetic model and data used to simulate time-kill curves of L. monocytogenes with benzalkonium chloride (BAC), a widely used desinfectant, The model explains and predicts the interplay between disinfectant and pathogen at two different initial microbial densities (inocula) and BAC concentrations (dose), We acknowledge the funding received from the MCIN/AEI/10.13039/501100011033 (grant RTI2018-093560-J-I00, "ERDF A way of making Europe"), from CSIC (grant 20213AT001) and Xunta de Galicia (grant GAIN IN607B 2020/03), No

In order to run these scripts, users will need:

- a Matlab R2015 (or later) installation, under Windows or Linux operating systems
- the AMIGO2 toolbox is available at: https://sites.google.com/site/amigo2toolbox/download (Eva Balsa-Canto IIM-CSIC)
- Originally the code was tested in Matlab2016b and AMIGO2019

Users need to make sure that the above AMIGO2 toolbox is fully functional before attempting to run the scripts. Please refer to the AMIGO2 documentation.

INSTRUCTIONS

1 Open Matlab and go to the folder where the file MAIN is
2 Run BAC_Ecoli_main and add the AMIGO path when asked
- If it does not work, you probably need to configurate AMIGO2 in matlab to use c++. See https://sites.google.com/site/amigo2toolbox for details
- Alternatively,
- edit Kinetics files (Kinetics_calibration & Kinetics_validtion') and change line inputs.model.input_model_type='charmodelC'; by inputs.model.input_model_type='charmodelM';
- To assure the optimum is achieved, increase optimization time (inputs.nlpsol.eSS.maxtime), Here we provide the scripts with the model and data (provided by Marta L. Cabo IIM-CSIC) used to simulate the time-kill curves of L. monocytogenes with benzalkonium chloride the most common quaternary ammonium compound.

The model explains and predicts the interplay between disinfectant and pathogen at different initial microbial densities (inocula) and dose concentrations. More information can be found in Mechanisms of Listeria monocytogenes disinfection with Benzalkonium chloride: from molecular dynamics to kinetics of time-kill curves. DOI: 10.1101/2022.06.21.497115, We acknowledge the funding received from the MCIN/AEI/10.13039/501100011033 (grant RTI2018-093560-J-I00, "ERDF A way of making Europe"), from CSIC (grant 20213AT001) and Xunta de Galicia (grant GAIN IN607B 2020/03, Peer reviewed